Set up and initial qualification of a microfluidic system for assessing drug toxicity and metabolism in the hepatobiliary environment

Interspecies differences between humans and animals and the dependence on the output of the simplistic preclinical in vitro screening cause up to 80% of the failure rate during clinical trials. The consequent need to identify the possible drug side effects early in the compound discovery process led to the development of alternative methods. In this scenario, microphysiological systems (MPSs) play a role in assessing drug responses in human-like systems to address the current limits. Over the history of MPSs’ development, the liver has been one of the most modeled human systems due to its pivotal role in the uptake, concentration, metabolism, and excretion of many drugs. Commercial human liver-on-chip platforms are usually proposed for toxicity and metabolism studies, but all miss the liver biliary system. However, bile ducts are considered a crucial toxicological and therapeutic target in cholangiopathies. Therefore, the biliary structures integration in the liver-on-chips will enable a complete liver functional unit for targeted metabolic and toxicological studies. The present Ph.D. project has been performed in an Italian Contract Research Organization (CRO) to introduce a preclinical alternative model for drug safety and efficacy studies. The central focus of the research was the development of a liver-on-chip that encompassed the biliary system. The main goal was to prove the advantages of integrating this system into a liver-on-chip model and to assess its possible relevant function in preliminary toxicity and metabolism studies.

Le differenze interspecie tra uomo e animale e la dipendenza dai risultati dei semplicistici screening preclinici in vitro causano fino all'80% del tasso di fallimento durante gli studi clinici. La conseguente necessità di identificare i possibili effetti collaterali dei farmaci nelle prime fasi del loro processo di sviluppo ha portato all'elaborazione di metodi alternativi. In questo scenario, i microphysiological systems (MPS) svolgono un ruolo importante nella valutazione delle risposte ai farmaci in sistemi simili a quelli umani per affrontare gli attuali limiti. Nel corso della storia dello sviluppo degli MPS, il fegato è stato uno dei sistemi umani più modellati a causa del suo ruolo fondamentale nell’assorbimento, concentrazione, metabolismo ed escrezione di molti farmaci. Le piattaforme commerciali di liver-on-chip vengono solitamente proposte per studi di tossicità e metabolismo, ma a tutte manca la riproduzione del sistema biliare del fegato. Tuttavia, i dotti biliari sono considerati un bersaglio tossicologico e terapeutico cruciale nelle colangiopatie. Pertanto, l'integrazione delle strutture biliari nel liver-on-chip consentirà di ottenere un'unità funzionale epatica completa per studi metabolici e tossicologici mirati. L'attuale dottorato di ricerca è stato condotto in una Contract Research Organization (CRO) italiana per introdurre un modello preclinico alternativo per studi sulla sicurezza e sull'efficacia dei farmaci. L'obiettivo centrale della ricerca era lo sviluppo di un liver-on-chip che comprendesse il sistema biliare. Lo scopo principale era dimostrare i vantaggi dell'integrazione di questo sistema in un modello di liver-on-chip e valutare la sua possibile rilevante funzione negli studi preliminari di tossicità e metabolismo.