Design and development of a multi-objective evolutionary algorithm for drug discovery

The process of finding new medications poses big challenges at the crossroads of pharmacology and biotechnology, as well as industry and academia. In recent years, the field of drug discovery has been significantly transformed by the adoption of computational intelligence methods — such as Multi-Objective Evolutionary Algorithms (MOEAs) — which led to notable decreases in temporal and financial investments. MOEAs are meta-heuristics inspired by Darwinian evolutionary theories that have the capability to explore complex optimization landscapes. This thesis contributes to the research line of computational drug discovery by introducing a novel MOEA, designed to evolve synthesizable molecules that are selective for a specific biological target. This means finding molecular compounds that bind effectively to the target while avoiding undesirable interactions with other molecules, thereby reducing side effects and enhancing drug effectiveness. To achieve so, different objective functions were defined — based on chemical properties of synthetic accessibility and affinity — to improve the search for viable solutions within the vast space of drug candidates. MOEA simultaneously optimizes these objective functions — whose fitness is evaluated by means of molecular docking methods — and identifies the Paretooptimal solutions. Novel evolutionary operators, including two types of crossover and mutation, were defined and implemented in MOEA to ensure the chemical plausibility of their actions at the atomic level. This innovative method also leverages the generative capabilities of deep learning to initialize the set of candidate drugs that will be evolved and optimized by MOEA. Extensive experiments were conducted to test the implemented algorithm, showing its ability to successfully optimize the desired objectives and to identify a substantial number of high-quality drug candidates. Thus, this thesis not only contributes valuable knowledge to the field of drug design but also serves as a support for future research in an attempt to accelerate the discovery of new therapeutic agents.

Il processo di scoperta di nuovi farmaci pone grandi sfide che richiedono il contributo di farmacologia e biotecnologie, così come di industrie e accademia. Negli ultimi anni, il campo farmaceutico è stato significativamente trasformato dall’utilizzo di metodi di intelligenza computazionale, come gli Algoritmi Evolutivi Multi-Obiettivo (MOEA), che hanno portato a notevoli riduzioni nelle tempistiche e negli investimenti finanziari richiesti. I MOEA sono meta-euristiche ispirate alle teorie evolutive darwiniane che hanno la capacità di esplorare paesaggi di ottimizzazione complessi. Questa tesi contribuisce alla linea di ricerca computazionale per la progettazione di farmaci introducendo un nuovo MOEA, progettato per evolvere molecole sintetizzabili che siano selettive per uno specifico target biologico. Ciò significa trovare composti molecolari che si leghino efficacemente al target evitando interazioni indesiderate con altre molecole, riducendo così gli effetti collaterali e aumentando l’efficacia del farmaco. Per raggiungere questo scopo, sono state definite diverse funzioni obiettivo, basate su proprietà chimiche di sintetizzabilità e affinità. MOEA ottimizza simultaneamente queste funzioni obiettivo — le cui fitness sfruttano tecniche di docking molecolare — e identifica le soluzioni Pareto-ottime. Nuovi operatori evolutivi, inclusi due tipi di crossover e mutazione, sono stati definiti e implementati durante la tesi allo scopo di garantire una plausibilità chimica delle molecole generate. Questo metodo innovativo sfrutta anche le capacità generative del deep learning per inizializzare l’insieme dei candidati farmaci che verranno successivamente evoluti e ottimizzati dal MOEA. Numerosi esperimenti sono stati fatti per testare l’algoritmo implementato, dimostrando la sua capacità di ottimizzare con successo gli obiettivi desiderati e di identificare un buon numero di candidati farmaci di alta qualità. Pertanto, questa tesi apporta non soltanto contributi significativi al campo della progettazione di farmaci, ma serve anche come punto di partenza per ricerche future nel tentativo di accelerare la scoperta di nuovi agenti terapeutici.