A mathematical model of axonal beading based on the theory of active material surfaces

Several neurological pathologies, such as multiple sclerosis, Alzheimer's, and Parkinson's diseases, are characterized by the formation of non-physiological, periodic bulges over the whole axon, a phenomenon known as axonal beading. Experimental evidence suggests that the mutual interaction between the microtubule disassembly and the active contractility of the axonal cortex could represent the cause of this abnormal morphological deformation. We present a mathematical model aimed at accurately describing the phenomenon of beading patterns in axons developed in a continuum mechanics and nonlinear elasticity framework. In particular, the axon is described as a hyperelastic, cylindrical body composed of axoplasm surrounded by a hyperelastic, active surface, able to contract thanks to the myosin-II motors. We extend the theory of elastic material surfaces to account for the contractility of the axonal cortex. A linear stability analysis is performed to investigate the stability of the physiological configuration. The behavior of the axon far away from the bifurcation point is predicted by means of numerical simulations using the finite element method and a pseudo-arclength continuation algorithm. Our results show that as the shear modulus is reduced because of microtubule disruption, the cortex activation induces the destabilization of the cylindrical geometry leading to a bead-on-string morphology.

Numerose malattie neurodegenerative, come Alzheimer, Parkinson e sclerosi multipla, sono caratterizzate dalla generazione di rigonfiamenti periodici non fisiologici sull'assone, fenomeno che viene denominato rigonfiamento assonale. Evidenze sperimentali suggeriscono che la causa di questa deformazione morfologica anormale sia legata all'interazione tra il disassemblamento dei microtubuli e le proprietà di contrazione attiva della corteccia assonale. In questa tesi si presenta un modello matematico volto a descrivere il fenomeno del rigonfiamento assonale usando la meccanica dei continui e l'elasticità non lineare. In particolare, l'assone è descritto come un corpo cilindrico e iperelastico, che rappresenta l'assoplasma, ricoperto da una membrana attiva ed iperelastica in grado di contrarsi grazie ai motori di miosina-II. Nella tesi si estende la teoria delle superfici elastiche per considerare la contrattilità della corteccia assonale e viene effettuata un'analisi di stabilità lineare per valutare la stabilità della configurazione fisiologica. Il comportamento dell'assone lontano dal punto di biforcazione è predetto per mezzo di simulazioni numeriche che utilizzano il metodo agli elementi finiti e un algoritmo di continuazione basato su una pseudo-lunghezza d'arco. I risultati mostrano che quando il modulo di taglio diminuisce a causa della distruzione dei microtubuli, l'attivazione della corteccia induce la destabilizzazione della geometria cilindrica in favore di una morfologia in cui regioni rigonfiate e assottigliate si alternano periodicamente.