Discontinuous Galerkin approximation of two coupled mathematical models of misfolded protein dynamics with application to Alzheimer's disease

One of the most common types of dementia, Alzheimer's disease (AD), seems to be triggered by the spreading of two proteins, amyloid-beta and tau proteins, that undergo a misfolding process, causing them to aggregate and become neurotoxic. The mutual interaction between the two proteins is a key tool in understanding AD. New insights suggest that the spreading of Alzheimer's disease in the human brain is mainly carried on by tauopathies, disrupting the belief that had established itself since the '90s, for which amyloid-beta peptides are the principal dragging forces. In this thesis, we deal with the numerical modeling of the spreading of two interacting proteins through a coupled heterodimer model with particular application to AD. From the latter, we also derive a new model with the same informative solution but a less expensive computational cost. We also propose a numerical approximation based on the Discontinuous Galerkin method on polygonal/polyhedral grids for spatial discretization and on a theta-method scheme for temporal discretization. For the semi-discrete scheme, we derive a stability estimate in a two-dimensional setting and present numerical results in both two-dimensional and three-dimensional test cases. Then, we test the proposed models simulating the spreading of amyloid-beta and tau proteins on a reconstructed human brain geometry. Our results suggest that both models can correctly predict the spreading and mutual effect of amyloid-beta and tau proteins' spreading if compared to the results in the literature.

Una delle principali cause di demenza, la malattia di Alzheimer (AD), sembra sia generata dalla diffusione di due proteine, la proteina beta-amiloide e la proteina tau che, a seguito di un processo di misfolding, tendono ad aggregarsi e diventare neurotossiche. La mutua interazione tra le due proteine è un elemento fondamentale nello studio dell'AD. In contrasto con l'ipotesi che ha preso piede sin dagli anni '90 per cui la diffusione dell'Alzheimer nel cervello umano è principalmente dovuto ai peptidi di beta-amiloide, innovativi studi ci suggeriscono che le forze scatenanti siano in realtà le tauopatie. In questa tesi trattiamo la modellazione numerica della diffusione di due proteine che interagiscono tra loro con un modello accoppiato di heterodimer con particolare applicazione all'AD; da quest'ultimo ricaviamo un nuovo modello, che abbia una soluzione informata, ma con un minore costo computazionale. Proponiamo anche un'approssimazione numerica basata su un metodo di Discontinuous Galerkin su griglie poligonali/poliedriche per la discretizzazione spaziale e proponiamo uno schema theta-metodo per la discretizzazione in tempo. Per il problema semi-discreto, deriviamo una stima di stabilità in un contesto bidimensionale, e presentiamo risultati numerici sia in ambiente bidimensionale che tridimensionale. Infine, testiamo la capacità dei modelli proposti nel simulare la propagazione delle proteine beta-amiloide e tau su una geometria ricostruita del cervello umano. I risultati ottenuti ci suggeriscono che i modelli proposti sono in grado di ricostruire correttamente la diffusione nel tempo delle due proteine.