Efficacy assessment of a treatment for tricuspid valve regurgitation in a realistic pathological model

Tricuspid valvopathies are heart diseases which lead to dysfunction of the tricuspid valve, impairing blood flow from the atrium to the right ventricle. These include tricuspid insufficiency, characterized by regurgitation, and caused by incomplete valve closure during systole. In most cases, tricuspid regurgitation is defined as functional (FTR). The latter is usually induced by atrial and/or ventricular dilatation which induce the dilatation of the valvular annulus and the apical displacement of the papillary muscles with subsequent tethering and malcoaptation of the valve leaflets. The direct consequence is the presence of retrograde flow from the ventricle to the right atrium and therefore, a reduction in cardiac output (CO). In patients in whom the right ventricular ejection fraction is less than 40% [21], associated with pulmonary hypertension, it becomes necessary to repair or replace the right heart valve. Among the therapeutic options, the TriClip system (Abbott, Chicago, Illinois), which is part of the edge-to-edge devices, stands out for its ability to grasp the valve leaflets and anchor the clip to the heart tissue, reducing tricuspid regurgitation. Although the TRILUMINATE trial [26] showed the effectiveness of the device in reducing tricuspid regurgitation, its long-term effects have not yet been properly investigated. Nevertheless, as reported in a study of percutaneous mitral valve repair, by Hellhammer et al. [20], the 11.4% of treated patients are subject to a recurrence of the condition one year after successful implantation of MitraClip device, which could be caused by the further dilation of ventricle walls. Assuming a worsening of the FTR post-surgery, resulting from progressive dilatation of the right ventricle, the long-term effectiveness of TriClip treatment may be compromised. The device, in fact, acts only on the valve leaflets and not on the structures that aggravate further, like the ventricle itself. Therefore, the following study aims to evaluate the effectiveness of an edge-to-edge device as the patient’s pathological conditions like pulmonary hypertension or ventricular dilatation change. To do this, a prototype was designed and built to replicate the functionality of the TriClip device. Specifically, the design was done using Fusion360 software and was printed in Poly Lactic Acid (PLA) using the fused deposition modeling (FDM) technique. After a literature review, the pathological model chosen for this study was the one proposed by Jaworek et al. [22] on thawed porcine hearts. Samples were preconditioned under continuous regime in order to achieve complete ventricular dilatation for 5 min at a ventricular pressure of 60 mmHg. Subsequently, two degrees of ventricular dilatation were defined: regurgitant flow rate Q was recorded at a ventricular pressure of 20 mmHg, and then, by suturing and narrowing a belt on the external ventricular wall, the regurgitant flow rate was reduced to Q/2, maintaining the pressure of 20 mmHg. The former case is associated with 100% ventricular dilatation whereas, the narrowed belt leads to 50% ventricular dilatation. The Mock Circulation Loop (MCL), reproducing the pulmonary circulation, was used to test the ten samples in the pulsatile regime, during which fluid dynamic indices and echocardiographic images were acquired. Specifically, three variables were considered during testing: - Treatment: comparing the Baseline case, without treatment, with the Clip case, following application of the prototype between the anterior and septal leaflets in medial position; - Ventricle dilatation: equal to 50% or 100% with the belt restricted or released, respectively; - Pulmonary pressure: equal to 20 mmHg in the normotensive case or 40 mmHg to simulate the hypertensive patient. Following the processing of the acquired data and subsequent statistical analyses via t-tests and two-way ANOVA tests, it was deduced that the pathological model used to simulate FTR is negatively impacted by both right ventricular dilatation and heightened pulmonary pressure, aggravating the pathology further. Moreover, after the clip application, notable improvement in the pathological condition was observed, manifested by increased cardiac output and enhanced coaptation of valve leaflets. Nonetheless, the efficacy of this treatment decreases with progressive ventricular dilatation and under the influence of hypertension, especially if the two conditions coexist.

Le valvulopatie tricuspidali sono patologie cardiache che portano ad una disfunzione della valvola tricuspide, compromettendo il flusso sanguigno dall’atrio al ventricolo destro. Tra queste, troviamo l’insufficienza tricuspidale, caratterizzata da un rigurgito causato dall’incompleta chiusura valvolare durante la fase di sistole. Nella maggior parte dei casi il rigurgito tricuspidale è di tipo funzionale (FTR). Quest’ultimo è generalmente provocato da una dilatazione del ventricolo e/o dell’atrio destro così come dallo spostamento apicale dei muscoli papillari, i quali portano ad una dilatazione dell’annulus valvolare, tethering e malcoaptazione dei foglietti valvolari. La conseguenza diretta è la presenza di un flusso retrogrado dal ventricolo all’atrio destro ed una riduzione del cardiac output (CO). Nei pazienti in cui la frazione di eiezione ventricolare destra è minore del 40% [21], associata ad ipertensione polmonare, diventa necessario riparare o sostituire la valvola cardiaca. Tra le opzioni terapeutiche, il sistema TriClip (Abbott, Chicago, Illinois), che fa parte dei dispositivi edge-to-edge, si distingue per la sua capacità di afferrare i lembi valvolari e ancorare la clip al tessuto cardiaco, riducendo il rigurgito tricuspidale. Sebbene il trial TRILUMINATE [26] abbia evidenziato l’efficacia del dispositivo nel ridurre il rigurgito tricuspidale, il suo effetto a lungo termine non è ancora stato opportunamente investigato. Tuttavia, come riportato in uno studio sul trattamento percutaneo della valvola mitrale, condotto da Hellhammer et al.[20], l’11,4% dei pazienti trattati con successo mediante il sistema MitraClip, è soggetto a una recidiva della condizione un anno dopo l’intervento. Questo, secondo lo studio, potrebbe essere causato dall’ulteriore dilatazione delle pareti ventricolari. Ipotizzando un peggioramento della FTR post-intervento, dovuto alla progressiva dilatazione del ventricolo destro, l’efficacia a lungo termine del sistema TriClip potrebbe essere compromessa. Il dispositivo, infatti, agisce solo sui foglietti valvolari e non sulle strutture che possono aggravarsi ulteriormente, come il ventricolo stesso. Dunque, il seguente studio ha come obiettivo la valutazione dell’efficacia di un dispositivo edge-to-edge, al variare delle condizioni patologiche del paziente quali ipertensione polmonare o dilatazione ventricolare. Per fare ciò è stato ideato e realizzato un prototipo che replicasse la funzionalità del dispositivo TriClip. Nello specifico la progettazione è avvenuta tramite il software Fusion360 ed il materiale di stampa utilizzato è stato l’acido polilattico (PLA), sfruttando la tecnica del fused deposition modelling (FDM). Come modello patologico è stato scelto quello ideato da Jaworek et al. [22] su cuori porcini scongelati. I campioni sono stati precondizionati in regime continuo, al fine di ottenere la completa dilatazione ventricolare, per 5 minuti ad una pressione di 60 mmHg. In seguito, sono stati definiti due gradi di dilatazione ventricolare: è stata registrata la portata di rigurgito Q ad una pressione ventricolare di 20 mmHg e successivamente, tramite la sutura ed il restringimento di una cinghia sulla parete ventricolare esterna, è stato ridotto il flusso di rigurgito a Q/2, mantenendo la pressione di 20 mmHg. Il primo caso è associato ad una dilatazione ventricolare del 100% mentre, la cinghia ristretta porta ad una dilatazione ventricolare del 50%. Per testare i dieci campioni in regime pulsatile è stato usato il modello Mock Circulation Loop (MCL) durante il quale sono stati acquisiti indici fluido-dinamici ed immagini ecocardiografiche. Nello specifico, durante i test sono state considerate tre variabili: - Il trattamento: confrontando il caso Baseline, senza trattamento, con il caso Clip a seguito dell’applicazione del prototipo tra il foglietto anteriore e settale in posizione mediale; - La dilatazione ventricolare: pari al 50% o al 100%, rispettivamente con la cinghia ristretta o rilasciata; - La pressione polmonare: pari a 20 mmHg nel caso normoteso o 40 mmHg per simulare il paziente iperteso. A seguito dell’elaborazione dei dati acquisiti e delle successive analisi statistiche mediante t-test e test ANOVA a due vie, si è dedotto che il modello patologico utilizzato per simulare il rigurgito tricuspidale funzionale è influenzato negativamente sia dalla dilatazione del ventricolo destro sia dall’aumento della pressione polmonare, che aggravano ulteriormente la patologia. Inoltre, dopo l’applicazione della clip, è stato osservato un notevole miglioramento della condizione patologica, manifestato da un aumento della gittata cardiaca e da una maggiore coaptazione dei lembi della valvola. Tuttavia, l’efficacia di questo trattamento diminuisce con la progressiva dilatazione ventricolare e sotto l’influenza dell’ipertensione, soprattutto se le due condizioni coesistono.