Multiscale modelling on in-stent restenosis in patient-specific coronary artery following drug-eluting stent implantation

In-stent restenosis (ISR) poses a significant challenge for patients who have undergone stent implantation following atherosclerosis, particularly when the affected arteries are coronary arteries, vital for their heart nurturing role. ISR consists of the gradual intimal growth that happens after the stenting of a patient and can lead to the vessel’s new occlusion. This growth is mostly caused by the mechanical damage that occurs when proceeding with an angioplasty with stent surgery. A new generation of stents is being implemented and used during angioplasty surgeries: Drug-Eluting Stents (DES) are stents that allow an antiproliferative or anti-inflammatory drug to be released over time to contrast cellular activity that leads to tissue regrowth. Computational models have been implemented to study physiological and pathological processes in a continuous and agent-based form: multiscale approaches in fact, are recognized as a useful tool to fully analyse these types of phenomena, like ISR and its cellular and tissue effects. The present thesis work aims at presenting a patient-specific multiscale model of a coronary artery with the presence of plaque, that includes different frameworks: a structural finite element module (FEM) integrated in a drug transport module and an agent-based module (ABM). The angioplasty with drug-eluting stent module simulates the implantation and expansion of a balloon and drug-eluting stent to obtain a deformed patient-specific arterial geometry. The drug transport module takes as input this geometry and is used to perform and calculate drug retention and distribution in the geometry. Finally, the ABM module simulates cell and extracellular matrix dynamics to obtain the tissue growth and final arterial remodelling. The proposed work successfully reproduced how the intimal tissue regrowth is influenced by the presence of a drug, like sirolimus, released over time by a DES: results show how cell proliferation is in fact enhanced by the tissue inflammatory response, but reduced by the drug bound in the tissue with a final lumen area loss of 30% after thirty days. This multiscale model represents an innovation and a new tool for the studying of ISR by presenting a cellular and tissue perspective on a patient-specific artery characterized by an atherosclerotic plaque with regions of different nature.

La ristenosi intra-stent (ISR) rappresenta una sfida significativa per i pazienti che hanno subito un impianto di stent a seguito di aterosclerosi, soprattutto quando i vasi interessati sono le arterie coronarie, vitali per il loro ruolo di nutrizione del cuore. La ristenosi intra-stent consiste nella graduale crescita dell’intima dopo l’impianto di stent e può portare ad una nuova occlusione del vaso. Questa crescita è principalmente causata da un danno meccanico che si veriifica durante l'angioplastica con stent. L’ultima generazione di stent utilizzata durante gli interventi di angioplastica consiste negli gli stent a rilascio di farmaco (DES), che permettono il rilascio nel tempo di un farmaco antiproliferativo o antinfiammatorio per contrastare l'attività cellulare che porta alla ricrescita del tessuto dell’intima. Per questo, l'uso di stent a rilascio di farmaco viene adottato come contromisura alla ricrescita del tessuto. Sono stati implementati modelli computazionali per studiare i processi fisiologici e patologici in forma continua e agent-based: gli approcci multiscala, infatti, sono riconosciuti come uno strumento utile per analizzare completamente fenomeni, come la ristenosi intra-stent, e i suoi effetti a livello cellulare e tissutale. Il presente lavoro di tesi mira a presentare un modello multiscala paziente-specifico di un'arteria coronaria con presenza di placca, che include diversi framework: un modulo strutturale agli elementi finiti (FEM) integrato in un modulo di trasporto di farmaco, e un modulo di tipo agent-based (ABM). Il modulo di angioplastica con stent a rilascio di farmaco simula l'impianto e l'espansione di un palloncino e di uno stent in una geometria bidimensionale paziente-specifica di un’arteria coronaria. Il modulo di trasporto di farmaco prende in input tale geometria, ed esegue e calcola la ritenzione e la distribuzione del farmaco nella geometria. Infine, il modulo ABM simula la dinamica delle cellule e della matrice extracellulare per ottenere la crescita del tessuto e il rimodellamento finale dell’arteria. Il lavoro proposto ha riprodotto con successo la ricrescita del tessuto intimo dimostrando l’influenza di un farmaco, come il sirolimus, nella fase post impianto di stent: i risultati dimostrano come la proliferazione cellulare sia effettivamente favorita dalla risposta infiammatoria dei tessuti, ma ridotta dal farmaco caratterizzato da binding specifico nel tessuto con una riduzione di area luminale del 30% dopo 30 giorni. Questo modello multiscala rappresenta un'innovazione e uno strumento nuovo per lo studio della ISR presentando una prospettiva cellulare e tissutale su una geometria di un'arteria paziente-specifica caratterizzata da una placca aterosclerotica con regioni di diversa natura.