Development of a mechanistic computational model of the microvasculature informed by patient-specific characteristics to assess radiotherapy outcomes

Microvasculature plays a crucial role in the microenvironment, providing nutrients / drugs, and facilitating the trafficking of immune cells. In previous studies, degraded microvascular health status was predictive of reduced effect of radiotherapy and increased toxicity in different cohorts of patients. This thesis aimed to build a computational workflow that generates synthetic microvascular networks leveraging data collected with a sublingual microscope in a cohort of 63 patients with head-and-neck cancer. Specifically, the workflow enables the generation of networks that virtually replicate the head-and-neck cancer cohort both at the population and individual level in terms of capillary density, diameter distribution, and blood flow using well-established mathematical relationships (Poiseuille, Fahraeus-Linldqvist and Zweifach-Fung fundamental laws). Then, existing advanced computational models were used to insert the 2D networks into 3D domains (coupling of the microvascular and surrounding tissue domains) where blood flow with haematocrit transport and oxygen transfer were simulated, leading to the calculation of the tumour control probability. The simulations of the microvascular flow and oxygen transfer were in accordance with the clinical functional data and the literature. In addition, they highlighted the heterogeneity of the microvasculature in real conditions, which is proportional to the subject’s health state, and the impact of the microvasculature on radiotherapy’s effectiveness. Patient-specific simulations of the oxygen exchanges between the microvasculature and its microenvironment will further enable the study of radiotherapy’s impact on normoxic / hypoxic tissues and the description of the survival of tumour cells as a function of the radiotherapy schedule and/or radiation source at the individual level. This new computational model promises to be a valuable tool for mechanistically examining how the microvasculature influences the microenvironment, contributing to understanding the damage caused by radiotherapy. This innovative precision medicine approach will thus further enable the in silico prediction of radiotherapy outcomes.

La microvascolatura svolge un ruolo essenziale nel microambiente, fornendo nutrienti e farmaci e facilitando il movimento delle cellule immunitarie. Studi precedenti hanno evidenziato in diverse coorti di pazienti che uno stato di salute microvascolare degradato è predittivo di un effetto ridotto della radioterapia e di una maggiore tossicità. Questo lavoro di tesi mira a costruire un flusso di lavoro computazionale che genera reti microvascolari sintetiche sfruttando i dati raccolti con un microscopio sublinguale in una coorte di 63 pazienti con tumore nel distretto testa-collo. In particolare, il flusso di lavoro consente di generare reti che replicano digitalmete la coorte di pazienti affetti da tumore nel distretto testa-collo, che a livello di popolazione sia a livello individuale in termini di densità dei capillari, distribuzione dei diametri e flusso sanguineo utilizzando relazioni matematiche consolidate (leggi fondamentali di Poiseuille, Fahraeus-Linldqvist e Zweifach-Fung). Sono stati quindi utilizzati modelli computazionali avanzati esistenti per inserire le reti 2D in domini 3D (accoppiamento dei domini microvascolari e dei tessuti circostanti) in cui sono stati simulati il flusso sanguineo con il trasporto dell’ematocrito e il trasferimento dell’ossigeno, permettedo calcolo della probabilità di controllo del tumore. Le simulazioni del flusso microvascolare e del trasferimento di ossigeno sono risultate conformi ai dati funzionali clinici e alla letteratura. Inoltre, hanno evidenziato l’eterogeneità della microvasculatura in condizioni reali, che è associata allo stato di salute del soggetto, e l’impatto della microvasculatura sull’efficacia della radioterapia. Queste simulazioni paziente-specifiche degli scambi di ossigeno tra la microvasculatura e il microambiente consentirà di studiare ulteriormente l’impatto della radioterapia in tessuti normo-ossigenati / ipossici e di descrivere la sopravvivenza delle cellule tumorali in funzione degli schemi di frazionamento di radioterapia e/o della sorgente di radiazioni a livello individual. Questo nuovo modello computazionale promette di essere uno strumento prezioso per esaminare in modo meccanicistico come la microvasculatura influenzi il microambiente, contribuendo alla comprensione dei danni causati dalla radioterapia radioterapia sul microambiente stesso. Questo approccio innovativo alla medicina di precisione consentirà quindi di utilizzare simulazioni per prevedere ulteriormente gli esiti della radioterapia.