Dissecting Cabozantinib mechanisms of action and therapeutic efficacy in preclinical models of prostate and renal cancer lesions in bone

Prostate and renal cancers have become a major issue among cancer-related mortality in Western countries and their prevalence is expected to rise worldwide. Both tumors tend to metastasize especially in bone, and once cancer has spread to the bones it can be rarely cure. Bone metastasizes lead to a sever and painful condition for the patient and among treatments option, cabozantinib represents a cost-effective option that it has been approved for the metastatic renal cell carcinoma treatment and is being considered for prostate cancer. This agent is a VEGF receptors tyrosine kinase inhibitor that inhibits tumor neo angiogenesis. This study aims to investigate the effects of cabozantinib on bone lesions due to prostate cancer and whether they are comparable to the effects on bone lesions due to renal cancer. A newly developed preclinical model was applied to gather data from the prostatic model, nude mice were engrafted with human-derived tumor cells followed by oral administration of cabozantinib, while data for the renal model were already available. Since cabozantinib is an anti-angiogenic agent, the analysis was focused on changes of blood vessel’s structure and its impact on tumor cell proliferation. The evidence collected from this study demonstrates that cabozantinib has similar effects in both tumors, affecting the blood vessel’s structure independently from the tumor cells involved. Indeed, it affected by 3% and by 9% the blood vessels density in the prostate and renal model respectively, while decreasing the lengths and widths by 40% and 88% in the first and by 75% and 66% in the second model. Importantly, conducting this analysis highlighted the current lack of automatic tool able to recognize mitotic and apoptotic events within biological images, resulting in a manual time-consuming process performed by expert personnel. Consequently, I started to work on an artificial intelligence-based system able to automatically discriminate mitosis and apoptosis within ground truth images.

I tumori della prostata e del rene sono diventati uno dei principali problemi di mortalità correlata al cancro nei paesi occidentali e si prevede che la loro prevalenza aumenterà in tutto il mondo. Entrambi i tumori tendono a metastatizzare soprattutto nelle ossa e, una volta che il cancro si è diffuso alle ossa, raramente può essere curato. Le metastasi ossee portano a una condizione grave e dolorosa per il paziente e, tra le opzioni terapeutiche, cabozantinib rappresenta un'opzione conveniente ed è stato approvato per il trattamento del carcinoma metastatico a cellule renali ed è stato preso in considerazione per il cancro alla prostata. Questo agente è un inibitore della tirosina chinasi dei recettori VEGF che inibisce la neo-angiogenesi tumorale. Questo studio si propone di indagare gli effetti di cabozantinib sulle lesioni ossee dovute al cancro della prostata e se sono paragonabili agli effetti sulle lesioni ossee dovute al cancro renale. È stato applicato un modello preclinico di nuova concezione per raccogliere dati dal modello prostatico, topi nudi sono stati innestati con cellule tumorali di derivazione umana seguite dalla somministrazione orale di cabozantinib, mentre i dati per il modello renale erano già disponibili. Poiché cabozantinib è un agente antiangiogenico, l’analisi si è concentrata sui cambiamenti della struttura dei vasi sanguigni e sul suo impatto sulla proliferazione delle cellule tumorali. Le prove raccolte da questo studio dimostrano che cabozantinib ha effetti simili in entrambi i tumori, influenzando la struttura dei vasi sanguigni indipendentemente dalle cellule tumorali coinvolte. Infatti, ha influenzato rispettivamente del 3% e del 9% la densità dei vasi sanguigni nel modello prostatico e renale, mentre ha ridotto le lunghezze e le larghezze del 40% e dell'88% nel primo e del 75% e 66% nel secondo modello. È importante sottolineare che la conduzione di questa analisi ha evidenziato l'attuale mancanza di uno strumento automatico in grado di riconoscere eventi mitotici e apoptotici all'interno di immagini biologiche, risultando in un processo manuale dispendioso in termini di tempo eseguito da personale esperto. Di conseguenza, ho iniziato a lavorare su un sistema basato sull'intelligenza artificiale in grado di discriminare automaticamente mitosi e apoptosi all'interno di immagini biologiche.