A pharmacokinetic model of piperacillin/tazobactam concentration in ICU patients

This study contributes to deepening the knowledge of piperacillin/tazobactam pharmacokinetics after drug administration in the Intensive Care Unit (ICU). For the first time data from a wide cohort of ICU patients are used to develop a pharmacokinetic model predicting piperacillin/tazobactam concentrations. The inclusion of a high number of subjects brings about new critical insights regarding the variables influencing the kinetics of the drug, as well as insights about the appropriateness of current dosage regimens. The final model, based on a dataset of 312 patients and 20 variables from MargheritaTre electronic health records, is a one-compartment non-linear mixed effects model estimated through NONMEM software. The model is developed using a framework involving intrapatient error modeling, addition of creatinine clearance (CLCR) to the drug clearance (CL) parameter, and significant covariates inclusion through a stepwise selection using the stepwise covariate modelling (SCM) tool. The possible variables to include are selected employing SHAP explainability technique on Machine Learning models. The validation, performed through external validation and bootstrap methods, leads to a robust model and results are coherent and aligned with existing literature. With respect to previous studies, the model introduces the effect of novel covariates: total bilirubin and platelets on CL, white blood cells on drug volume distribution (V), and albumin added to both CL and V. The relationship of the new covariates with the pharmacokinetic parameters is clinically reasonable and opens new horizons of research. Lastly, the model is utilized to assess dosage regimen efficacy by calculating the percentage of patients, administered with various simulated dosages, that maintain drug concentration above different Minimum Inhibitory Concentrations (MICs) for 90% of the time. This analysis, reveals that continuous infusion preceded by single bolus is the best approach. In detail, a dose of 18g/day preceded by a single standard bolus (4.5g) and maintained for 5 days achieves 90% of patients maintaining a MIC above 8 mg/L.

Questo studio contribuisce ad aumentare la conoscenza sulla farmacocinetica della piperacillina/tazobactam somministrata in Terapia Intensiva (TI). Per la prima volta sono stati utilizzati dati da una vasta corte di pazienti per sviluppare un modello farmacocinetico capace di predire la concentrazione di piperacillina/tazobactam in TI. L’utilizzo di un numero elevato di soggetti permette di identificare nuove variabili che influenzano la cinetica del farmaco e di valutare l’appropriatezza delle diverse possibilità di somministrazione. Il modello finale, costruito a partire da un dataset di 312 pazienti e 20 colonne estratto dalla cartella clinica elettronica MargheritaTre, è un modello non-lineare ad effetti misti di tipo mono-compartimentale stimato con il software NONMEM. Il modello viene sviluppato utilizzando una struttura che consiste nel testare innanzitutto l’errore intra-paziente, aggiungere la clearance della creatinina (CLCR) al parametro della clearance del farmaco (CL) e poi includere le covariate significative tramite una selezione progressiva con il tool stepwise covariate modelling (SCM). Le possibili variabili da includere sono selezionate con la tecnica di explainability SHAP applicata a modelli di Machine Learning. Dalla validazione, effettuata tramite validazione esterna e metodo bootstrap, il modello risulta robusto ed allineato con i risultati della letteratura esistente. Rispetto agli studi presenti in letteratura, il modello include l’effetto di nuove covariate: la bilirubina totale e le piastrine sulla CL, i globuli bianchi sul volume di distribuzione del farmaco (V) e l’albumina su entrambi i parametri, CL e V. La relazione tra i parametri farmacocinetici e le covariate è clinicamente ragionevole e apre nuovi orizzonti di ricerca. Infine, il modello è utilizzato per valutare l’efficacia di diverse tipologie di somministrazione. Si calcola la percentuale di pazienti, trattati con diversi dosaggi simulati, che mantiene la concentrazione di farmaco al di sopra di diverse concentrazioni minime inibitorie (MIC) per il 90% del tempo. Dall’analisi, l’infusione continua preceduta da un singolo bolo si rivela l’approccio migliore. Nel dettaglio, una dose di 18g/die preceduta da un bolo (4.5g) e mantenuta per 5 giorni permette di mantenere una MIC sopra a 8mg/L nel 90% dei pazienti.