Sensitivity analysis of pharmacokinetics in the tumor microenvironment

Oncology stands out as one of the most research-intensive fields, with the goal of developing increasingly effective treatments with fewer side effects. However, the process of approving new drugs is often lengthy and not always as profitable as expected. Therefore, mathematical models can play a crucial role in understanding the key factors that influence therapy efficacy. We started our study by implementing some of the main characteristics of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics into a model originally designed for oxygen distribution in a tumor microenvironment. This allowed us to investigate how the physicochemical parameters and drug administration methods might impact therapy results. We developed two new models to address drug distribution and action, integrating them with the existing oxygen distribution model. The first model, a simplified (0D) version, served as a tool to test and validate the mathematical framework for the drug. Through Sensitivity Analysis, we identified the most influential parameters that affect drug concentration within tissues and the cells Surviving Fraction (SF), reflecting treatment efficacy. The 0D model played a critical role not only as a parameter screening tool but also as an essential component of the more complex 3D model. The 3D model, employing the Finite Element Method, captured the intricate tumor microenvironment and resolved the problem comprehensively. Specifically, drug metabolism was determined by parameterization based on results of the 0D model. Our findings underscored the importance of vascular drug concentration in drug delivery. Regarding the efficacy of the treatment (measured by SF), tissue drug concentration emerged as the main influencing factor, with parameters related to drug metabolism significantly impacting the outcomes. Overall, the 3D model successfully captured the complexity and interactions of the physicochemical parameters, surpassing the simplified model and yielding more realistic and complex results. In conclusion, our model demonstrates significant potential for simulating various therapy conditions, offering promising prospects for future clinical applications.

L'oncologia emerge come uno dei settori di ricerca più attivi, mirando a sviluppare trattamenti sempre più efficaci con minori effetti collaterali. Tuttavia, il processo di approvazione dei nuovi farmaci è spesso lungo e non sempre remunerativo come previsto. Pertanto, i modelli matematici possono svolgere un ruolo importante nell'analisi dei fattori chiave che influenzano l'efficacia della terapia. Questo studio si propone di incorporare alcune delle principali caratteristiche della farmacocinetica e della farmacodinamica in un modello originariamente concepito per la distribuzione dell'ossigeno in un microambiente tumorale. Ciò ci ha consentito di esplorare come i parametri fisico-chimici e le modalità di somministrazione dei farmaci possano influenzare l'esito della terapia. All'interno di questo contesto, abbiamo sviluppato due nuovi modelli per trattare la distribuzione e l'azione dei farmaci, integrandoli con il modello esistente di distribuzione dell'ossigeno. Il primo modello, una versione semplificata (0D), è stato impiegato come strumento per testare e convalidare il quadro matematico per il farmaco. Attraverso l'analisi di sensibilità, abbiamo identificato i parametri più influenti sulla concentrazione del farmaco nei tessuti e sulla frazione di sopravvivenza (SF) delle cellule, quale indicatore dell'efficacia del trattamento. Il modello 0D ha assunto un ruolo cruciale non solo come strumento di selezione dei parametri, ma anche come componente essenziale del modello 3D più complesso. Quest'ultimo, utilizzando il Metodo degli Elementi Finiti, ha catturato la complessità di un microambiente tumorale e ha permesso di risolvere in modo esauriente il problema. In particolare, la velocità di metabolizzazione del farmaco è stata determinata attraverso la parametrizzazione dei risultati del modello 0D. Dai risultati emerge l'importanza della concentrazione vascolare del farmaco nella distribuzione nei tessuti. Per quanto riguarda l'efficacia del trattamento (misurata dalla SF), la concentrazione del farmaco nei tessuti è risultata essere il fattore di maggiore influenza seguita dai parametri legati al metabolismo del farmaco che hanno influenzato significativamente il problema. In generale, il modello 3D ha tenuto conto della complessità e delle interazioni dei parametri fisico-chimici, superando il modello semplificato e producendo risultati più complessi e realistici. In conclusione, il modello sviluppato dimostra un notevole potenziale per simulare diverse condizioni terapeutiche, offrendo promettenti prospettive per future applicazioni cliniche.