Towards the development of an electro-mechanical finite element model of a 3 dpf zebrafish embryo heart

Cardiovascular diseases (CVDs) constitute the leading cause of mortality globally, ac- counting for approximately 32% of deaths. Among these, a significant portion is at- tributable to electrophysiological dysfunctions, involving abnormalities in the electrical conduction system. To fully understand the mechanisms underlying such diseases and develop innovative therapies to counter them, researchers often rely on animal models. In this context, in recent years, the zebrafish (Danio rerio) has emerged as a particularly promising animal model. The advantages of its use include a remarkable similarity in action potentials (APs) compared to humans, non-classification as an animal in the first 5 days post-fertilization (dpf), high genetic compatibility with humans, and transparency of the embryo in the early days of life. With the aim of creating a comprehensive electrome- chanical model of a 3 dpf zebrafish heart, a previously developed electrophysiological finite element model (FEM) was coupled with mechanical contraction. The 3D geometry of the heart was divided into different sections to assign conductivity values to replicate specific action potential propagation patterns. Specific AP models were applied to the atrium and ventricle, while a monodomain model was used for electrical propagation. The mechanical contraction of the model was made possible by using a particular material formulation, including an isotropic passive component, an anisotropic component (set to zero), and an active component. To balance the forces generated by the active component, a pressure wave was applied to the internal surface of the chambers. An entire cardiac cycle was simulated, with the insertion of an initial interval serving as part of the diastolic phase. To validate the electrophysiology and contraction pattern, AP markers and activation times were considered, while intra-atrial and ventricular volumes were used to validate con- traction. The electromechanical model successfully replicated APs that closely resembled those documented in experimental studies, generated an AP propagation pattern nearly identical to that observed in the reference study, and produced a contraction generating a volume wave in the atrium that closely resembled the reference data, and in the ventricle, it almost perfectly reproduced the experimental recordings used for comparison, in terms of entity of contraction, phases of the cardiac cycle and general waveform.

Le malattie cardiovascolari (CVDs) costituiscono la principale causa di mortalità a livello globale, rappresentando circa il 32% dei decessi. Tra queste, una quota significativa è attribuibile alle disfunzioni elettrofisiologiche, che riguardano anomalie nel sistema di conduzione elettrica. Per comprendere a pieno i meccanismi che sono alla base di tali malattie e sviluppare terapie innovative per contrastarle, i ricercatori spesso si affidano a modelli animali. In questo contesto, negli ultimi anni, il pesce zebra (Danio rerio) è emerso come un modello animale particolarmente promettente. I vantaggi del suo utilizzo includono una notevole somiglianza nei potenziali d’azione (PA) rispetto a quelli umani, la non classificazione come animale nei primi 5 giorni post-fertilizzazione (dpf) e un’elevata compatibilità genetica con l’uomo, oltre che la trasparenza dell’embrione nei primi giorni di vita. Con il fine di creare un modello elettromeccanico completo del cuore di pesce zebra a 3 dpf, è stata accoppiata l’elettrofisiologia di un modello agli elementi finiti (FEM) precedentemente sviluppato con la contrazione meccanica. La geometria 3D del cuore è stata suddivisa in diverse sezioni per assegnare valori di conduttività in modo da replicare specifici pattern di propagazione dei potenziali d’azione. Modelli specifici di PA sono stati applicati all’atrio e al ventricolo, mentre è stato utilizzato un modello monodominio per la propagazione elettrica. La contrazione meccanica del modello è stata resa possibile grazie all’utilizzo di una particolare formulazione del materiale assegnato, che comprendeva una componente passiva isotropa, una anisotropa (posta a zero) e una componente attiva. Per bilanciare le forze generate dalla componente attiva, è stata applicata un’onda di pressione alla superficie interna delle cavità. È stato simulato un intero ciclo cardiaco, con l’inserimento di un intervallo iniziale che è servito in parte da fase diastolica. Per validare l’elettrofisiologia e il pattern di contrazione, sono stati considerati i marker dei PA e i tempi di attivazione, mentre per validare la contrazione sono stati utilizzati i volumi intra-atriali e ventricolari. Il modello elettromeccanico è riuscito a replicare con successo i PA, che rispecchiano fedelmente le controparti degli studi sperimentali, ha generato una propagazione dei PA quasi identica a quella osservata nello studio di riferimento, e ha prodotto una contrazione che ha sviluppato un’onda di volume nell’atrio che riflette strettamente i dati di riferimento, e nel ventricolo ha riprodotto quasi perfettamente le registrazioni sperimentali utilizzate per il confronto, in termini di entità della contrazione, fasi del ciclo cardiaco e andamento della forma d’onda generale.