Development of pathological heart valve models: from a clinical need to an experimental model for treating heart valve diseases in an aging population

The increasing of life expectancy in the population presents significant challenge, necessitating collaboration between clinicians, bioengineers, and governments to address the growing demand for treatments in an aging and fragile society. Cardiovascular diseases, particularly heart valve diseases, stand as the most prevalent causes of illness among the elderly, accounting for more than 10% of cases. While standard surgical procedures have yielded excellent results over the past three decades, they are accompanied by the adverse effects of cardiopulmonary bypass and cardioplegic cardiac arrest. These risks are particularly concerning for an elderly and frail population, leading to the denial of surgical procedures in many cases. To address these challenges, transcatheter cardiovascular therapies have been developed to minimize invasiveness, extending treatment options even to those unsuitable for surgery. Aims and Objectives The quest for new, efficient and more durable transcatheter tricuspid, mitral and aortic treatments can be assisted with realistic preclinical evaluation. We hypothesize that reliable experimental platforms tailored for transcatheter/surgical treatments and featuring models of valvular pathologies could be of help in accelerating the development of new therapies and devices, allowing to treat a wider population affected by heart valve pathology. This aim was reached by: development of new experimental preclinical evaluation tools tailored for transcatheter therapies, assessment of new therapies per se and testing transcatheter therapies in patient specific anatomy. Mitral Valve For Mitral valve, a novel approach to simulate FMR was developed and incorporated into an ex vivo passive beating heart platform. FMR was obtained by dilating the mitral annulus (MA) mainly in the antero-posterior direction and displacing the papillary muscles (PMs) apically and laterally by ad hoc designed and 3D printed dilation and displacing devices. Isolated MA dilation (MAD) led to significantly increased antero-posterior distance (A-P) and decreased coaptation height (CH), tenting area (TA) and systolic leaflets angulation, resembling clinically recognized type I of mitral regurgitation with normal leaflet motion. Whereas concomitant MAD with PM displacement caused an increase in A-P, TA, CH. This geometrical configuration replicated typical determinants of type IIIb lesion with restricted leaflet motion. Tricuspid Valve Emerging treatments for tricuspid valve regurgitation require realistic TV pathological models for preclinical testing. The aim of the work was to investigate structural features of fresh and defrosted porcine right-heart samples as models of mild and severe functional tricuspid regurgitation (FTR) condition in ex-vivo pulsatile flow platform. Aortic Valve Coronary flow obstruction following transcatheter aortic valve-in-valve implantation (VIV-TAVI) is associated with a high mortality risk. The aim of the work was to quantify the coronary perfusion after VIV-TAVI in a high-risk aortic root anatomy. The experimental design provided highly controllable and repeatable flow and pressure conditions. The left and right coronary mean flow did not differ significantly at pre- and post-VIV-TAVI procedure in any tested configurations. 2 ) Commissural orientation <160 is a recognized risk factor for bicuspid aortic valve repair failure. Based on this observation, repairing this subtype of aortic valve by reorienting the 2 commissures at 180 has recently been proposed. Aim of the study was to compare reimplantation procedures both in the native (120) and the reoriented (180) configuration on a pulse duplicator at rest (heart rate 60 beats per min) and with mild exercise (heart rate 90 beats per min) conditions. The 180 commissural reorientation of the asymmetrical bicuspid aortic valve does not improve the transvalvular aortic gradient in an acute model at rest conditions, but it could do so under stress situations. Cocnlusions In this context, the aim of this dissertation was to facilitate current transformations in valvular therapies from the experimental point of view. Firstly, we assessed different pathological model of functional mitral and tricuspid regurgitation fundamental for developing better transcatheter therapies; finally we assessed new valvular treatments for aortic valve using the developed instruments and specifically designed testing protocols.

L'aumento dell'aspettativa di vita della popolazione rappresenta una sfida significativa, che richiede la collaborazione tra clinici, bioingegneri e governi per far fronte alla crescente domanda di trattamenti in una società anziana e fragile. Le malattie cardiovascolari, in particolare le valvulopatie cardiache, rappresentano le cause di malattia più prevalenti tra gli anziani, con oltre il 10% dei casi. Sebbene le procedure chirurgiche standard abbiano dato ottimi risultati negli ultimi tre decenni, sono accompagnate dagli effetti avversi del bypass cardiopolmonare e dell'arresto cardiaco cardioplegico. Questi rischi sono particolarmente preoccupanti per una popolazione anziana e fragile, portando in molti casi alla negazione di procedure chirurgiche. Per affrontare queste sfide, sono state sviluppate terapie cardiovascolari transcatetere per minimizzare l'invasività, estendendo le opzioni di trattamento anche a coloro che non sono idonei all'intervento chirurgico. Obiettivi: La ricerca di nuovi trattamenti transcatetere per la valvola tricuspide, mitralica e aortici, efficienti e più duraturi, può essere aiutata da una valutazione preclinica realistica. Abbiamo ipotizzato che piattaforme sperimentali affidabili, su misura per i trattamenti transcatetere/chirurgici e dotate di modelli di patologie valvolari, potrebbero essere di aiuto nell'accelerare lo sviluppo di nuove terapie e dispositivi, consentendo di trattare una popolazione più ampia affetta da patologia valvolare cardiaca. Questo obiettivo è stato raggiunto attraverso: 1) sviluppo di nuovi strumenti sperimentali di valutazione preclinica su misura per le terapie transcatetere; 2) valutazione di nuove terapie di per sé; 3) test di terapie transcatetere in anatomia specifica del paziente Valvola mitrale: Per la valvola mitrale, è stato sviluppato un nuovo approccio per simulare la FMR (insufficienza mitralica funzionale) e incorporato in una piattaforma ex vivo di cuore pulsante passivo. La FMR è stata ottenuta dilatando l'anello mitralico (MA) principalmente nella direzione antero-posteriore e dislocando i muscoli papillari (PM) apicalmente e lateralmente mediante dispositivi di dilatazione e dislocamento progettati ad hoc e stampati in 3D. La dilatazione isolata del MA (MAD) ha portato ad un aumento significativo della distanza antero-posteriore (A-P) e ad una diminuzione dell'altezza di coaptazione (CH), del tenting area (TA) e del volume rigurgitato (RV). I risultati di questo studio dimostrano che la piattaforma ex vivo di cuore pulsante passivo con FMR simulata è uno strumento promettente per la valutazione preclinica di nuove terapie transcatetere per la valvola mitrale. Valvola Tricuspide Lo sviluppo di nuovi trattamenti per l'insufficienza tricuspide necessita di modelli patologici realistici della valvola tricuspide per test preclinici. Questo studio si è posto l'obiettivo di investigare le caratteristiche strutturali di campioni freschi e scongelati di cuore destro suino come modelli di insufficienza tricuspide funzionale (FTR) lieve e severa in una piattaforma di flusso pulsatile ex vivo. Valvola Aortica 1) L'ostruzione del flusso coronarico a seguito dell'impianto protesi valvola Aortica transcatetere in bioprotesi valvolare degenerata (VIV-TAVI) è associata a un alto rischio di mortalità. Lo scopo dello studio era quantificare la perfusione coronarica dopo VIV-TAVI in una radice aortica ad alto rischio. Il design sperimentale ha fornito condizioni di flusso e pressione altamente controllabili e ripetibili. La portata media coronarica sinistra e destra non ha mostrato differenze significative prima e dopo la procedura VIV-TAVI in nessuna delle configurazioni testate. 2) L'orientamento commissurale inferiore a 160° è riconosciuto come fattore di rischio per il fallimento della riparazione della valvola aortica bicuspide. Sulla base di questa osservazione, è stata recentemente proposta la riparazione di questo sottotipo di valvola aortica mediante il riorientamento delle 2 commissure a 180°. Lo studio si è posto l'obiettivo di confrontare le procedure di reimpianto sia nella configurazione nativa (120°) che in quella riorientata (180°) su un duplicatore di impulso a riposo (frequenza cardiaca 60 battiti al minuto) e in condizioni di leggero sforzo (frequenza cardiaca 90 battiti al minuto). Il riorientamento commissurale a 180° della valvola aortica bicuspide asimmetrica non migliora il gradiente aortico transvalvolare in un modello acuto a riposo, ma potrebbe farlo in situazioni di stress. Conclusioni In questo contesto, lo scopo di questa tesi era facilitare le attuali trasformazioni nelle terapie valvolari dal punto di vista sperimentale. In primo luogo, abbiamo valutato diversi modelli patologici di insufficienza mitralica e tricuspide funzionale, fondamentali per lo sviluppo di migliori terapie transcatetere; infine, abbiamo valutato nuovi trattamenti valvolari per la valvola aortica utilizzando gli strumenti sviluppati e protocolli di test specificamente progettati.