Design and synthesis of TEMPO-grafted systems for a fine regulation of inflammatory states of the CNS

The nitroxide 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl, commonly known as TEMPO, is an organic, stable and persistent radical that, thanks to its paramagnetic and redox-active properties, has been used for several applications: catalysis, polymer chemistry, as organic contrast agents in magnetic resonance imaging and spin probe. In particular, this radical and its derivatives have been exploited in the medical and biological field for their antioxidant, anti-inflammatory and cytoprotective effects: they are able to neutralize the excess of reactive oxygen species (ROS) in living organisms, responsible of oxidative stress in the cells and their apoptosis and ferroptosis. An uncontrolled increase of ROS within the cells induces damages mainly on proteins, DNA, RNA molecules, and is at the basis of many pathologies, including chronic inflammation, cancer, atherosclerosis and the pathogenesis of neurodegenerative disorders. The aim of this work is the synthesis and characterization of TEMPO derivatives, using both linear and branched polyethyleneimine (PEI) with different functionalization degrees. Both PEG-PEI nanogels grafted with TEMPO and bulk TEMPO-hydrogels are synthetized as efficient delivery systems, providing a promising strategy for the treatment of central nervous system diseases through the antioxidant and lesion-bridging regulation of the pathological microenvironment. The effectiveness of these materials is under evaluation through biological assays at Mario Negri Institute for Pharmacological Research.

Il nitrossido 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ossile, comunemente noto come TEMPO, è un radicale organico, stabile e persistente che, grazie alle sue proprietà paramagnetiche e redox-attive, è stato utilizzato per diverse applicazioni: catalisi, chimica dei polimeri, come agente di contrasto organico nella risonanza magnetica e sonda di spin. In particolare, questo radicale e i suoi derivati sono stati impiegati in campo medico e biologico per i loro effetti antiossidanti, antinfiammatori e citoprotettivi: sono in grado di neutralizzare l'eccesso di specie reattive dell'ossigeno (ROS) negli organismi viventi, responsabili dello stress ossidativo nelle cellule e della loro apoptosi e ferroptosi. Un aumento incontrollato di ROS all'interno delle cellule induce danni soprattutto a proteine, molecole di DNA e RNA, ed è alla base di molte patologie, tra cui l'infiammazione cronica, il cancro, l'aterosclerosi e la patogenesi dei disturbi neurodegenerativi. Lo scopo di questo lavoro è la sintesi e la caratterizzazione di derivati del TEMPO, utilizzando polietileneimine (PEI) sia lineari che ramificate con diversi gradi di funzionalizzazione. Sia i nanogel di PEG-PEI funzionalizzati con TEMPO che gli idrogel-TEMPO sono stati sintetizzati come efficaci sistemi di rilascio, fornendo una strategia promettente per il trattamento delle malattie del sistema nervoso centrale attraverso l’attività antiossidante e la regolazione del microambiente patologico fornita dal TEMPO. L'efficacia di questi materiali è in corso di valutazione attraverso prove biologiche presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.