Monitoring neoadjuvant chemotherapy through time domain diffuse optical spectroscopy for personalized breast cancer management

This thesis investigates the application of diffuse optical spectroscopy (DOS) for monitoring neoadjuvant chemotherapy (NAC) in patients with locally advanced breast cancer. This treatment, aimed at reducing tumor size before surgery, lacks reliable biomarkers for predicting patient response as early as possible. Currently, there are minimal to no clinically accepted biomarkers that can provide insights into the likelihood of a patient responding to NAC treatment. Studies show that although 60–90% of patients achieve a clinical response to NAC, only 3–30% attain a pathological complete response (pCR). Given the limitations of traditional imaging modalities like x-ray, ultrasound, and MRI, which can be costly, time-consuming, and lack physiological information, there is a significant need for alternative methods. Hence, there is a considerable need to explore and identify objective biomarkers that can help associate with therapy response. Improving the ability to predict treatment efficacy early could allow for timely modifications in therapy, potentially increasing the rate of pCR. This thesis work explores DOS, a promising non-invasive optical imaging technique using non-ionizing radiation, which provides physiological data that can improve therapy monitoring through a clinical study on breast cancer patients undergoing NAC called NADOPTIC. While the major work of this thesis focuses on DOS to evaluate its sensitivity to changes occurring in breast tissue due to NAC therapy, it also involves validating ‘spectral perturbative model’, a new data analysis method to reconstruct optical data, using simulations and phantoms. This validation assesses its robustness and accuracy for analysing patient data obtained from the NADOPTIC study. The necessity for this arises because the current data from the NADOPTIC study are analysed using a homogeneous model, which provides average values of concentrations across a region of interest. The spectral perturbative model, in contrast, offers a more detailed characterization of the tissue. The thesis work is structured as follows: Chapter 1 provides an overview of breast anatomy, physiology, and cancer pathophysiology. It discusses various breast cancer types, their imaging techniques, and treatment options, with a specific focus on neoadjuvant chemotherapy. This chapter sets the stage for understanding the significant role of early and accurate therapy response assessment in clinical outcomes. Chapter 2 reviews current methods used to monitor NAC, such as X-ray, ultrasound, MRI, and PET, outlining each technique's benefits and drawbacks. It introduces DOS as an innovative alternative, highlighting its advantages in terms of safety, cost, and its unique ability to capture real-time physiological changes in the breast tissue. Chapter 3 explores the theoretical foundations of diffuse optics. It begins with a discussion on the principles of light propagation in biological tissues, followed by the main instrumentation techniques. The chapter details two analytical models: the spectral homogeneous model and the spectral perturbative model, which are important for data analysis in this research. Chapter 4 describes the practical application of the time-domain diffuse optical spectroscopy (TD-DOS) instrument developed for the NADOPTIC clinical trial at San Raffaele Hospital. It discusses the clinical study protocol, patient demographics, and presents a case study that exemplifies the integration of DOS data with conventional imaging results. Chapter 5 presents the initial results of the NADOPTIC trial involving 10 patients who have completed the study so far. This chapter focuses on the spectral homogeneous model's ability to detect physiological changes in the tumor-bearing breast and the contralateral healthy breast, illustrating systemic effects of NAC. It also brings light on collagen’s potential to discriminate complete responders from partial responders. Finally, Chapter 6 evaluates the spectral perturbative model's accuracy and robustness through a structured validation process. This includes simulations, tests with synthetic and biological phantoms, and the application of the model to real patient data from the NADOPTIC study. This comprehensive validation aims to establish the model's effectiveness in clinical settings, moving from controlled scenarios to real-world applications. In summary, this thesis presents a comprehensive study of DOS as a viable tool for monitoring the effectiveness of NAC in breast cancer patients. By providing a non-invasive, cost-effective, and physiological assessment, DOS holds potential to significantly enhance early cancer treatment response evaluation and personalized therapy management.

Questa tesi esamina l'applicazione della spettroscopia ottica diffusa (DOS) per il monitoraggio della chemioterapia neoadiuvante (NAC) in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato. Questo trattamento, mirato a ridurre le dimensioni del tumore prima dell'intervento chirurgico, non dispone di biomarcatori affidabili per prevedere la risposta del paziente il più presto possibile. Attualmente, non ci sono biomarcatori clinicamente accettati o minimi che possano fornire informazioni sulla probabilità che un paziente risponda al trattamento con NAC. Gli studi dimostrano che, sebbene il 60-90% dei pazienti ottenga una risposta clinica al NAC, solo il 3-30% ottiene una risposta patologica completa (pCR). Date le limitazioni delle modalità di imaging tradizionali come raggi X, ultrasuoni e risonanza magnetica, che possono essere costose, richiedere molto tempo e non fornire informazioni fisiologiche, vi è una significativa necessità di metodi alternativi. Quindi, vi è una notevole necessità di esplorare e identificare biomarcatori oggettivi che possano aiutare a valutare la risposta alla terapia. Migliorare la capacità di prevedere precocemente l'efficacia del trattamento potrebbe consentire modifiche tempestive alla terapia, aumentando potenzialmente il tasso di pCR. Questo lavoro di tesi esplora DOS (dominio del tempo), una promettente tecnica di imaging ottico non invasiva che utilizza radiazioni non ionizzanti, per ottenere dati fisiologici (come parametri del sangue, composizione dei tessuti e parametri di dispersione)che possono migliorare il monitoraggio della terapia attraverso uno studio clinico su pazienti con cancro al seno sottoposte a NAC, chiamato NADOPTIC. La parte principale di questa tesi si concentra sull’utilizzo della DOS per valutare la sua sensibilità ai cambiamenti che si verificano nel tessuto mammario a causa della terapia NAC. Inoltre, si occupa della convalida di un "modello perturbativo spettrale", un nuovo metodo di analisi dei dati per ricostruire i parametri ottici. Tale validazione valuta la robustezza e accuratezza del modello utilizzando simulazioni e fantocci delli per poi passare all'analisi dei dati dei pazienti ottenuti dallo studio NADOPTIC. Questa necessità nasce dal fatto che attualmente i dati dello studio NADOPTIC vengono analizzati utilizzando un modello omogeneo, che fornisce valori medi di concentrazioni in una regione di interesse. Il modello perturbativo spettrale, al contrario, offre una caratterizzazione più dettagliata del tessuto. Questa tesi è realizzata in collaborazione con il Politecnico di Milano e Ospedale San Raffaele. Il lavoro di tesi è strutturato come segue: Il capitolo 1 fornisce una panoramica dell'anatomia del seno, della fisiologia e della fisiopatologia del cancro alla mammella. Esamina vari tipi di cancro al seno, le tecniche di imaging e le opzioni di trattamento, con un'attenzione specifica alla chemioterapia neoadiuvante. Questo capitolo introduce i concetti necessari per comprendere il ruolo significativo della valutazione precoce della risposta alla terapia. Il capitolo 2 descrive i metodi attuali utilizzati per monitorare NAC, come raggi X, ultrasuoni, risonanza magnetica e tomografia a emissione di positroni ( PET), delineando i vantaggi e gli svantaggi di ciascuna tecnica. Introduce DOS come innovativa, evidenziandone i vantaggi in termini di sicurezza, costi e la sua capacità unica di rilevare cambiamenti fisiologici nel tessuto mammario in tempo reale. Il capitolo 3 esplora i fondamenti teorici dell'ottica diffusa. Inizia con una discussione sui principi di propagazione della luce nei tessuti biologici, seguita dalla descrizione dei principali approcci di implementazione della strumentazione. Il capitolo descrive in dettaglio due modelli analitici: il modello spettrale omogeneo e il modello spettrale perturbativo, che sono importanti per l'analisi dei dati in questa ricerca. Il capitolo 4 descrive l'applicazione pratica dello strumento di spettroscopia ottica diffusa nel dominio del tempo (TD-DOS) utilizzato per la sperimentazione clinica NADOPTIC presso l'Ospedale San Raffaele. Discute il protocollo dello studio clinico, i dati demografici delle pazienti e presenta uno caso studio che esemplifica l'integrazione dei dati DOS con i risultati di imaging convenzionali. Il capitolo 5 presenta i risultati iniziali della sperimentazione NADOPTIC che ha coinvolto le 10 pazienti che hanno completato lo studio finora. Questo capitolo si concentra sulla capacità del modello spettrale omogeneo di rilevare cambiamenti fisiologici nel seno affetto da tumore e nel seno sano controlaterale, illustrando gli effetti sistemici della NAC. Fa anche luce sul potenziale del collagene di discriminare i responder completi dai responder parziali. Infine, il capitolo 6 valuta l'accuratezza e la robustezza del modello perturbativo spettrale attraverso un processo di convalida strutturato. Ciò include simulazioni, test con fantocci sintetici e biologici e l'applicazione del modello a dati di pazienti dello studio NADOPTIC. Questa validazione mira a stabilire l'efficacia del modello in contesti clinici, passando da scenari controllati ad applicazioni nel mondo reale. In sintesi, questa tesi presenta uno studio completo del DOS come tecnica valida per monitorare l'efficacia del NAC nelle pazienti con cancro al seno. Fornendo una valutazione non invasiva e di tipo quantitativo dei parametri fisiologici, il DOS ha il potenziale per migliorare significativamente la valutazione della risposta precoce al trattamento del cancro al seno e la gestione personalizzata della terapia.