Mathematical models and numerical methods for neurodegenerative diseases

Neurodegenerative diseases represent a significant challenge in actual medical research due to the aging of the global population. According to the World Health Organization (WHO), around 132 million people will be affected by dementia in 2050. A fundamental group of these pathologies is the so-called proteinopathies, whose insurgence is related to the misfolding, spreading, and aggregation of proteins inside the brain. Significant examples of proteinopathies are Alzheimer's and Parkinson's disease. Several mathematical models illustrate the stages of disease progression and support clinical practices by simulating the dynamics of prion-like proteins and brain physiological systems. At the same time, some numerical methods have been developed to simulate in-silico phenomena. However, geometric complexity of the brain requires the design of advanced numerical methods to approximate the models. This thesis focuses on developing and analyzing mathematical models and numerical schemes for simulating neurodegenerative diseases in real brain geometries. We use high-order discontinuous Galerkin methods on polygonal/polyhedral grids. This type of mesh is beneficial for providing a detailed description of the brain surface and the internal interfaces. Moreover, we introduce a positivity-preserving scheme to ensure the physical validity of the numerical solution. Secondly, we discuss calibration techniques for model parameters to enable patient-specific simulations, employing inverse Uncertainty Quantification methods coupled with reduced-order model solvers. Finally, we discuss calibration based on biological post-mortem data. Most of the proposed computational approaches are contained in lymph, a new library for the simulation of multiphysics problems discretized based on polygonal discontinuous Galerkin methods. Finally, we present an enhanced technique to construct polytopal mesh grids of heterogeneous domains. It is based on geometrical machine-learning algorithms and allows an automatic treatment of physical parameters within the agglomeration procedure.

Al giorno d’oggi, le malattie neurodegenerative rappresentano una grande sfida nella ricerca medica. Ciò è principalmente causato dall’invecchiamento della popolazione globale. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2050 saranno circa 132 milioni di persone affette da demenza. Un’importante sottogruppo di malattie neurodegenerative sono le cosiddette proteinopatie, la cui insorgenza è legata al ripiegamento patologico, alla diffusione e all’aggregazione di proteine all’interno del tessuto cerebrale. Esempi significativi di proteinopatie sono la malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson. Diversi modelli matematici sono stati sviluppati per descrivere le fasi della progressione della malattia e supportare le pratiche cliniche simulando le dinamiche delle proteine prioniche e dei sistemi fisiologici cerebrali. Allo stesso tempo, alcuni metodi numerici sono stati sviluppati per simulare fenomeni in-silico. Tuttavia, la complessità geometrica del cervello richiede la progettazione di metodi numerici avanzati per approssimare i modelli. Questa tesi si concentra sullo sviluppo e l’analisi di modelli matematici e schemi numerici per la simulazione delle malattie neurodegenerative in geometrie cerebrali reali. Vengono adottati metodi Galerkin discontinui di ordine elevato su griglie poligonali/poliedriche. Questo tipo di mesh è utile per fornire una descrizione dettagliata della superficie cerebrale e delle interfacce interne. Inoltre, viene introdotto uno schema che preserva la positività per garantire la validità fisica della soluzione numerica. In secondo luogo, vengono discusse tecniche di calibrazione dei parametri del modello per abilitare simulazioni specifiche per il paziente, impiegando metodi inversi di quantificazione dell’incertezza abbinati a modelli a ordine ridotto. Infine, viene discussa la calibrazione basata su dati biologici post-mortem. La maggior parte degli approcci computazionali proposti è contenuta in lymph, una nuova libreria per la simulazione di problemi multifisici discretizzati mediante metodi Galerkin discontinui poligonali. Infine, viene presentata una tecnica avanzata per costruire griglie di mesh politopiche di domini eterogenei. Quest’ultima è basata su algoritmi di machine learning geometrico e consente un trattamento automatico dei parametri fisici all’interno della procedura di agglomerazione.