Novel non-invasive respiratory support technologies for newborns in low-and-middle income countries

Every year, around 5 million children under five die, with 98% of these deaths occurring in Low-and-Middle Income Countries (LMICs), primarily due to respiratory failure caused by premature birth and infections. Non-invasive respiratory support with oxygen therapy is an effective solution to reduce this rate, and it is already widely used in High-Income Countries (HICs). On the contrary, in LMICs its implementation is hindered by oxygen shortages and unreliable infrastructure, as well as high costs and lack of trained professionals. This is why, especially in rural areas, ineffective homemade solutions are often implemented, potentially causing conditions like retinopathy of prematurity due to exposure to excessive oxygen levels or ventilation-induced lung injury caused by overly high airway pressure. To avoid these complications, it is crucial to optimize ventilation pressures first, then providing the minimum oxygen needed to maintain saturation within the target range. In this context, this PhD project focused on designing, developing, and testing a novel non-invasive mechanical ventilator prototype specifically conceived to treat infants in low- and middle-income countries (LMICs). To address the current challenges in these settings, the key innovation of the prototype relies on the integration in the same compact, transportable device of an oxygen concentrator, capable of self-producing oxygen-enriched gas flow and of a blower-based ventilation module to correctly pressurize the gas mixture and deliver it to the patient. This way, the ventilator is independent from external gas sources of pure oxygen and pressurized air, making it suitable for LMICs healthcare settings. The device combines positive pressure and oxygen supplementation, offering two ventilation modes: Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) and Pressure Control Continuous Mandatory Ventilation (PC-CMV). The device has been fully customized and optimized in terms of hardware components, control algorithms and Graphical User interface (GUI) in order to properly face other major challenges such as the supply chain for spare parts, power outages and the availability of educational resources. After the design and development phases, the prototype underwent three validation steps: first in vitro, to assess its effectiveness in delivering the pressures and Fractions of Inspired Oxygen (FiO2) set by the user. Both CPAP and PC-CMV were accurately provided, as well as FiO2 up to 70%, fulfilling the specified requirements; then, in vivo on an animal model of hypoxemia, comparing our prototype with a commercial paediatric ICU ventilator in a non-inferiority cross-over trial. Results of this validation phase demonstrated that the developed device was non-inferior to a paediatric ICU ventilator for the treatment of hypoxemic respiratory failure; finally, a usability test on the field to validate the prototype's ease of use with the intended users in a real scenario. The prototype was highly appreciated by local healthcare personnel. Feedback and suggestions were collected and implemented to further improve the prototype’s user-friendliness. Following the definition of the device architecture, control algorithms and GUI, as well as the assessment of the prototype effectiveness in delivering CPAP and PC-CMV both in vitro and in vivo, the final part of the project shifted focus to the definition of a customized nasal interface, as this is a crucial component for the acceptance of non-invasive respiratory support. For the development of the first proof-of-concept, the key requirements prioritized were ease of use, effective sterilization, reusability, and the feasibility of local production. In conclusion, the current PhD project successfully developed a novel non-invasive mechanical ventilator for newborns in LMICs, validated through in vitro, in vivo, and usability testing. Future steps will include obtaining regulatory approvals to conduct a multi-centre clinical trial, to quantitatively assess the potential impact that the introduction of this innovative technology can offer in reducing infant mortality rates in LMICs. Once proven effective and sustainable, the device will move toward industrialization.

Ogni anno, circa 5 milioni di bambini sotto i cinque anni muoiono, con il 98% di queste morti che si verificano nei Paesi a basso e medio reddito, principalmente a causa di insufficienza respiratoria dovuta alla nascita prematura e alle infezioni. Il supporto respiratorio non invasivo con ossigenoterapia è una soluzione efficace per ridurre questo tasso, ed è già ampiamente utilizzato nei Paesi ad alto reddito. Al contrario, nei contesti a basse risorse la sua attuazione è ostacolata dalla carenza di ossigeno e da infrastrutture inaffidabili, nonché dai costi elevati e dalla mancanza di professionisti qualificati. Per questo motivo, soprattutto nelle zone rurali, spesso vengono adottate soluzioni 'homemade' inefficaci, che possono causare condizioni come la retinopatia da prematurità dovuta all'esposizione a livelli eccessivi di ossigeno o danni polmonari indotti dalla ventilazione a causa di una pressione delle vie respiratorie troppo alta. Per evitare queste complicazioni, è fondamentale ottimizzare prima le pressioni di ventilazione e poi fornire il minimo ossigeno necessario per mantenere la saturazione all'interno del range target. In questo contesto, questo progetto di dottorato si è concentrato sulla progettazione, sviluppo e test di un nuovo prototipo di ventilatore meccanico non invasivo, concepito specificamente per trattare i neonati nei Paesi a basso e medio reddito. Per affrontare le sfide attuali in questi contesti, l'innovazione principale del prototipo si basa sull'integrazione, in un unico dispositivo compatto e trasportabile, di un concentratore di ossigeno, in grado di produrre autonomamente un flusso di gas arricchito di ossigeno, e di un modulo di ventilazione basato su un compressore radiale per pressurizzare correttamente la miscela di gas e somministrarla al paziente. In questo modo, il ventilatore è indipendente dalle fonti esterne di ossigeno puro e aria pressurizzata, il che lo rende adatto per le strutture sanitarie dei Paesi a basso e medio reddito. Il dispositivo combina la pressione positiva e l'arricchimento di ossigeno offrendo due modalità di ventilazione: Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) e Pressure Control Continuous Mandatory Ventilation (PC-CMV). Il dispositivo è stato completamente disegnato e ottimizzato in termini di componenti hardware, algoritmi di controllo e interfaccia grafica (GUI) per affrontare adeguatamente altre principali sfide tipiche dei contesti per cui è stato progettato, come i problemi legati alla catena di approvvigionamento di ricambi, le interruzioni saltuarie di corrente e la scarsa disponibilità di risorse educative. Dopo le fasi di progettazione e sviluppo, il prototipo ha attraversato tre fasi di validazione: prima in vitro, per valutarne l'efficacia nel fornire le pressioni e la frazione di ossigeno inspirato (FiO2) impostate dall'utente. Sia CPAP che PC-CMV sono stati forniti in modo accurato, così come FiO2 fino al 70%, soddisfacendo i requisiti specificati; successivamente, in vivo su un modello animale di ipossiemia, confrontando il nostro prototipo con un ventilatore pediatrico da terapia intensiva in uno studio cross-over di non inferiorità. I risultati di questa fase di validazione hanno dimostrato che il dispositivo sviluppato non era inferiore a un ventilatore pediatrico da terapia intensiva per il trattamento dell'insufficienza respiratoria ipossiemica; infine, un test di usabilità sul campo per convalidare la facilità d'uso del prototipo con gli utenti previsti in uno scenario reale. Il prototipo è stato molto apprezzato dal personale sanitario locale. I feedback e i suggerimenti sono stati raccolti e implementati per migliorare ulteriormente la facilità d'uso del prototipo. Dopo la definizione dell'architettura del dispositivo, degli algoritmi di controllo e della GUI, nonché la valutazione dell'efficacia del prototipo nel fornire CPAP e PC-CMV sia in vitro che in vivo, la fase finale del progetto si è concentrata sulla definizione di un'interfaccia nasale personalizzata, poiché questo è un componente cruciale per l'accettazione del supporto respiratorio non invasivo. Per lo sviluppo del primo proof-of-concept, i requisiti chiave prioritari erano la facilità d'uso, la sterilizzazione efficace, la riutilizzabilità e la fattibilità della produzione locale. In conclusione, il progetto di dottorato ha sviluppato con successo un nuovo ventilatore meccanico non invasivo per neonati nei LMIC, convalidato tramite test in vitro, in vivo e di usabilità. I prossimi passi includeranno l'ottenimento delle approvazioni regolatorie per condurre uno studio clinico multicentrico, al fine di valutare quantitativamente l'impatto potenziale che l'introduzione di questa tecnologia innovativa possa avere nella riduzione dei tassi di mortalità infantile nei LMIC. Una volta verificatane l'efficacia e la sostenibilità, il dispositivo procederà infine verso l'industrializzazione.