Design and biological evaluation of novel guanidine-decorated bispidinic structures

Bispidines are a class of organic molecules characterized by their tridentate structure based on 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane. They have garnered increasing interest in chemical research due to their applications in catalysis, coordination chemistry, and pharmaceutical f ields, given their ability to adopt different conformations and interact with other chemical entities, such as biological receptors or metal cations. Furthermore, depending on the substituents employed, they exhibit biological activities in the antimicrobial and antitumoral fields. Guanidines are a class of small and nitrogen-rich organic molecules, part of the side chain of some natural amino acids, capable of establishing non-covalent bonds with proteins and other biological targets, conferring biological activity to the structures that enclose them. Thanks to their high basicity, guanidines are often protonated at physiological pH, leading to strong interactions with negatively charged groups such as phosphates, and the alteration of cellular membrane permeability. This study focuses on the design and synthesis of bispidine derivatives decorated with guanidine groups in order to obtain molecules with potentially high biological activity, becoming promising antitumoral and antimicrobial agents. A multi-step synthetic process was followed, including the synthesis of already known derivatives and novel reaction intermediates. Guanidylating agents were successfully employed to enable the target guanidino-bispidinic structures to be obtained. Cytotoxicity evaluation of the synthesized compounds on a HeLa cell culture has been carried out, showing promising results for a biological application. Future perspectives include the use of these derivatives in cytotoxicity tests on UVEC human cell lines and antimicrobial tests on both Gram-positive and Gram-negative bacterial strains to confirm their efficacy. Furhermore, selected structures will be studied for their applications as a new MOFs (metal organic frameworks) as these materials have shown to be promising antimicrobials due to their ability to release intrinsic metal ions.

Le bispidine sono una classe di molecole organiche caratterizzate da una struttura tridentata basata sul 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano. Hanno suscitato un crescente interesse nella ricerca chimica per le loro applicazioni nella catalisi, nella chimica di coordinazione e in campo farmaceutico, data la loro capacità di adottare diverse conformazioni e di interagire con altre entità chimiche, come recettori biologici o cationi metallici. Le bispidine sono efficacemente utilizzate come catalizzatori in diverse reazioni chimiche grazie alla loro versatilità e alla capacità di coordinare i metalli. Inoltre, a seconda dei sostituenti impiegati, presentano attività biologiche in campo antimicrobico e antitumorale. Le guanidine sono una classe di piccole molecole organiche ricche di azoto, parte della catena laterale di alcuni aminoacidi naturali, in grado di stabilire legami non covalenti con proteine e altri bersagli biologici, conferendo attività biologica alle strutture che le racchiudono. Grazie alla loro elevata basicità, le guanidine sono spesso protonate a pH fisiologico, determinando forti interazioni con gruppi carichi negativamente, come i fosfati, e l'alterazione della permeabilità della membrana cellulare. Questo studio si concentra sulla progettazione e sulla sintesi di derivati bispidinici decorati con gruppi guanidinici, al fine di ottenere molecole con un'attività biologica potenzialmente elevata, diventando promettenti agenti antitumorali e antimicrobici. È stato seguito un processo sintetico a più fasi, che comprende la sintesi di derivati già noti e di nuovi intermedi di reazione. Sono stati impiegati con successo agenti guanidilanti per ottenere le strutture guanidino-bispidiniche target. È stata effettuata una valutazione della citotossicità dei composti sintetizzati su cellule HeLa, mostrando risultati promettenti per un'applicazione biologica. Le prospettive future includono l'uso di questi derivati in test di citotossicità su linee cellulari umane UVEC e in test antimicrobici su ceppi batterici Gram + e Gram - per confermarne l'efficacia. Inoltre, le selezionate saranno studiate come nuovi possibili MOFs (metal organic frameworks) dato che tali materiali hanno dimostrato di essere promettenti antimicrobici grazie alla loro capacità di rilasciare ioni metallici dalla struttura.