From liquid biomarkers to imaging in Cerebral Amyloid Angiopathy: a comprehensive statistical analysis for advancing diagnosis and for predicting disease progression

Cerebral Amyloid Angiopathy (CAA) is a cerebrovascular disorder characterized by the progressive deposition of amyloid-beta (Aβ) peptides in cerebral vessels walls, leading to their fragility and subsequent hemorrhagic events. This research investigates into the complex interplay between CAA, Alzheimer’s disease (AD), and related small vessel pathologies, offering an intriguing perspective on their overlapping yet distinct mechanisms. Drawing on a dataset of 184 patients from the SENECA and PRIORITY studies at the Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta in Milan, the analysis integrates comprehensive demographic, clinical, neuroimaging, genetic and biomarker data. The research addresses the critical challenges in the accurate diagnosis and characterization of CAA, particularly in differentiating it from Deep Perforator Arteriopathy (DPA) and in detecting concurrent AD pathology. Advanced statistical techniques were applied to investigate the efficacy of both cerebrospinal fluid (CSF) and plasma biomarkers for early detection and differential diagnosis. In particular, distinctive CSF patterns not only differentiate CAA from AD and healthy populations but also highlight critical variations in tau protein levels and amyloid deposition. An unconventional aspect of this work is the application of hippocampal subfield volumetry, which has uncovered selective atrophy in the CA2–CA3 region, as a potential in vivo marker indicative of an AD-like pathology in CAA patients. This approach, combined with the introduction of an innovative quantitative metric for both cerebral and cerebellar micro-bleeds - which are not yet included in the current diagnostic Boston criteria - try to augment the precision of radiological assessments and give strength to the link between imaging biomarkers and clinical outcomes. Furthermore, time-to-event analyses seek to find out any prognostic utility of CSF and plasma biomarkers, demonstrating their predictive value for both the onset and recurrence of hemorrhagic events. This adds an important temporal dimension to the understanding of new insights into amyloid dynamics and their clinical implications. In conclusion, this work presents an integrative, multidisciplinary framework that underscores the importance of integrating clinical, radiological, and biomarker data to improve in vivo CAA diagnosis, patient management, and differentiation from related conditions, paving the way for advancing diagnosis and for predicting disease progression.

L'angiopatia amiloide cerebrale (CAA) è un disturbo cerebrovascolare caratterizzato dalla deposizione patologica di proteina β-amiloide nella tunica media e avventizia dei vasi leptomeningei e corticali cerebrali, che, specialmente in età avanzata, ne compromette l'integrità e porta a conseguenti eventi emorragici. Questa ricerca propone un approfondimento dell'interazione tra CAA, malattia di Alzheimer (AD) e patologie dei piccoli vasi correlate, cercando di studiarne le similitudini e i meccanismi che le distinguono, con l'obiettivo di chiarire la complessa fisiopatologia e le variegate manifestazioni cliniche della CAA. Il dataset di studio utilizzato è costituito da 184 pazienti degli studi SENECA e PRIORITY forniti dall'IRCCS Istituto Neurologico C. Besta di Milano, che associa informazioni demografiche, cliniche, di neuroimaging e riguardanti i biomarcatori. Allo stesso tempo, l’indagine affronta le sfide diagnostiche e di caratterizzazione insite nella CAA, ponendo particolare attenzione alla distinzione di questa condizione dalla Deep Perforator Arteriopathy (DPA) e al riconoscimento dell'eventuale coesistenza con la patologia di AD. Sono state impiegate metodologie di statistica avanzate per valutare l’utilità dei biomarcatori nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel plasma, per una precoce diagnosi della CAA, e per la sua differenziazione dall’AD, con l'aggiunta dell'analisi della volumetria dei sottocampi ippocampali come marker in vivo. Tra i risultati principali si evidenziano l'identificazione di pattern specifici di biomarcatori nel CSF nei pazienti CAA rispetto ai pazienti AD e ai soggetti sani, e la significatività della sottoregione ippocampale CA2-CA3 nel distinguere pazienti CAA con e senza un profilo di biomarcatori simile a quello AD. Questo approccio, unito all'introduzione di nuove metriche quantitative per le microemorragie sia al livello cerebrale che cerebellare -- le quali non sono incluse nei già esistenti criteri di Boston per la diagnosi di CAA -- mira ad aumentare la precisione nella valutazione radiologica e, soprattutto, a sottolineare l'importanza dell'integrazione di dati radiologici e dei biomarcatori. Infine, il lavoro propone di esplorare la potenziale utilità prognostica di quest'ultimi, sia per l'insorgenza del primo evento emorragico sia nella sua ricorrenza, introducendo così un'importante dimensione temporale che analizza nuove dinamiche della valutazione dei residui di β-amiloide e la loro implicazione clinica. Complessivamente, questa ricerca presenta un framework integrato che sottolinea l'importanza di dati clinici, radiologici e di biomarcatori per migliorare la diagnosi in vivo della CAA, la gestione dei pazienti e la differenziazione dalle condizioni correlate, aprendo così la strada al miglioramento delle diagnosi e alla previsione dell'evoluzione della patologia.