A computational fluid dynamics study to assess airways function in a mouse model of lung fibrosis

Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) is a rare, progressive, and ultimately fatal lung disease that significantly affects patient quality of life and places a heavy burden on healthcare systems. Currently, Nintedanib is one of the two antifibrotic drugs approved by the FDA for IPF’s treatment and has proven to slow the progression of fibrosis. However, the localized effects of fibrosis and of antifibrotic treatment on the structure and function of airway tree remain poorly understood. In particular, the progressive airway tree structural alterations caused by fibrosis and their impact on flow dynamics, as well as the drug’s role on these changes, are not yet fully understood. Traditional preclinical assessment techniques, such as histopathology and biochemical assays, are limited to ex vivo analyses that provide only static, localized information at a single time point, making longitudinal studies unfeasible. On the contrary, micro-CT imaging is emerging as a non-invasive tool to assess pulmonary disease progression and treatment efficacy, thus it is ideal for longitudinal studies. We hypothesize that Computational Fluid Dynamics (CFD) combined with micro-CT imaging may provide an additional tool for preclinical studies, as it may provide a deeper insight into functional changes of the airways induced by the disease. Specifically, this retrospective study, conducted in collaboration with Chiesi Farmaceutici, aims to investigate the effects of Bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the therapeutic action of Nintedanib on the airways, by using CFD analysis. 3D airway models are reconstructed from in vivo micro-CT scans of mouse lungs, to set patient-specific simulations, longitudinally, across multiple time points (Day 7, Day 14, and Day 21). Morphological changes in the airway structure were qualitatively assessed, while numerical simulations provided quantitative metrics of key fluid dynamic parameters such as global wall shear stress, wall pressure, flows and velocity streamlines and local velocity profiles. By integrating CFD with imaging-based modelling, this study offers a novel approach to better characterizing IPF and optimizing therapeutic strategies towards patient-specific treatment.

La Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) è una malattia polmonare rara, progressiva e fatale, che incide significativamente sulla qualità di vita dei pazienti e grava sui sistemi sanitari. Nintedanib attualmente è uno dei due farmaci antifibrotici approvati dalla FDA per il trattamento dell’IPF ed è stato dimostrato che rallenta la progressione della fibrosi. Tuttavia, gli effetti localizzati della fibrosi e del Nintedanib sulla struttura e sulla funzione vie aeree rimangono poco compresi. In particolare, le alterazioni strutturali progressive via aeree indotte dalla fibrosi e il loro impatto sulla dinamica del flusso, così come il ruolo del farmaco in questi cambiamenti, non sono ancora completamente chiari. Le tradizionali tecniche di valutazione preclinica, come l'istopatologia e le analisi biochimiche, sono limitate ad analisi ex vivo che forniscono solo informazioni statiche e localizzate in un singolo momento temporale, rendendo impossibili studi longitudinali. Al contrario, la micro-CT sta emergendo come uno strumento non invasivo per valutare la progressione delle malattie polmonari e l'efficacia dei trattamenti, risultando quindi ideale per studi longitudinali. Si ipotizza che la CFD, integrata con l’imaging micro-CT, possa rappresentare uno strumento aggiuntivo per gli studi preclinici, poiché potrebbe fornire una comprensione più approfondita delle alterazioni funzionali delle vie aeree indotte dalla malattia. In particolare, questo studio retrospettivo in collaborazione con Chiesi Farmaceutici, mira a investigare gli effetti della IPF indotta da Bleomicina e l’azione terapeutica del Nintedanib sulle vie aeree attraverso la CFD. I modelli 3D delle vie aeree, ricostruiti da scansioni micro-CT in vivo di polmoni murini, hanno permesso simulazioni longitudinali su ciascun soggetto, in diversi momenti temporali (Giorno7, 14 e 21). Le variazioni morfologiche sono state valutate qualitativamente, mentre le simulazioni numeriche hanno fornito metriche quantitative dei parametri fluidodinamici chiave, come il gradiente globale di stress di parete, la pressione di parete, i flussi e le linee di velocità, nonché i profili di velocità locali. Integrando la CFD con la modellazione basata sull’imaging, questo studio propone un approccio innovativo per una migliore caratterizzazione dell’IPF e per l’ottimizzazione delle strategie terapeutiche, con l’obiettivo di sviluppare trattamenti sempre più personalizzati per i pazienti.