Integrating in-silico and data driven methods for effective coronary artery disease assessment

Coronary artery disease (CAD) is the leading cause of death worldwide. The gold standard for diagnosing CAD is coronary CT angiography (CCTA), combined with invasive fractional flow reserve (FFR) evaluation. Effective CAD assessment requires a comprehensive analysis of a wide range of morphological, radiomic, and functional parameters; typically extracted in a semi-automatic manner – making the overall diagnosis pipeline time-consuming – or requiring additional examination. The high cost of certain examinations limits the widespread use of parameters (e.g., FFR), which are considered paramount for CAD assessment, often causing physicians to rely solely on traditional radiology. Computational modeling provides a powerful and precise tool for quantifying functional parameters, such as fractional flow reserve (FFR); however, it demands significant computation time and specialized expertise. In contrast, machine learning (ML) algorithms can perform coronary artery segmentation rapidly, enabling the extraction of geometric and radiomic features. By leveraging geometric deep learning, it is also possible to create a computational fluid dynamics (CFD) surrogate for estimating hemodynamic functional indices. The aim of this doctoral thesis is to develop methods that integrate ML algorithms with computational modeling to enable a comprehensive assessment of CAD and facilitate effective patient diagnosis. This thesis includes five scientific contributions, which are briefly summarized herein. \textbf{Chapter 2.} The problem of automatic segmentation was addressed. A 3D convolutional neural network for automatic segmentation, based on the nnU-Net framework, was trained on a dataset of 281 cases, achieving a Dice score of 0.9. Computational geometry techniques were subsequently applied to the reconstructed anatomies to extract morphological parameters, and their relationship to coronary plaque features was investigated. \textbf{Chapter 3.} An automated pipeline for the simulation of coronary flow, which uses segmented 3D models and clinical data, was implemented to perform automatic boundary conditions tuning and to estimate vFFR. This framework was first employed to demonstrate that both transient and steady CFD analyses can be equivalently used to assess vFFR. Both methods were validated against invasive FFR measurements, achieving diagnostic accuracies of 0.91 and 0.92, respectively. Additionally, the steady-state dataset was utilized to evaluate statistical differences in functional biomarkers between patients who underwent surgery and those who did not. \textbf{Chapter 4.} Functional indices extracted were then correlated with the inflammation status of the pericoronary adipose tissue (PCAT). A framework for the automatic computation of the fat attenuation index (FAI) was developed to perform per-vessel and per-lesion analyses, with lesions identified along the centerline using Gaussian regression. PCAT was found to be more frequently inflamed (higher FAI) in hemodynamically significant lesions (e.g., FFR < 0.8). Additionally, PCAT features were used to train an ML classifier to identify potentially ischemic lesions, achieving a diagnostic accuracy of 80\%. \textbf{Chapter 5.} The challenge of learning hemodynamics on graph-like structures using geometric deep learning (DL) was addressed. An empirical comparison of various geometric DL models, differing in their receptive field mechanisms, was conducted. Each model was trained to infer the vFFR field on datasets comprising steady CFD simulations of synthetic bifurcation geometries and patient-specific CFD data. Overall, most models demonstrated excellent performance when tested on the synthetic data (bias < 0.001 for all). However, when inferring vFFR on patient-specific anatomies, only transformer-based backends successfully captured large-scale dependencies, achieving a bias < 0.01. \textbf{Chapter 6.} Geometric deep learning was used to implement an operator learner that, when informed with the initial solution of a CFD and pulsatile boundary conditions, can infer the time evolution of the flow field (i.e., the pulsatile CFD solution). In conclusion, this thesis addresses the challenge of providing fast and fully automated methods for the comprehensive evaluation of CAD by assessing the biomarkers used in clinical practice, and offers hint to possible solutions for the objective assistance to physicians, towards a more patient-specific care.

La malattia coronarica (CAD) è la principale causa di morte a livello mondiale. Il gold standard per la diagnosi della CAD è l'angiografia coronarica con tomografia computerizzata (CCTA), combinata con la valutazione invasiva del fractional flow reserve (FFR). Una valutazione efficace della CAD richiede un'analisi completa di una vasta gamma di parametri morfologici, radiomici e funzionali, che vengono generalmente estratti in modo semi-automatico, rendendo il processo diagnostico dispendioso in termini di tempo, e richiedendo spesso esami aggiuntivi. L'alto costo di alcuni esami limita l'uso diffuso di parametri come l'FFR, considerati fondamentali per la valutazione della CAD, inducendo spesso i medici a fare affidamento esclusivamente sulla radiologia tradizionale. La modellazione computazionale fornisce un potente e preciso strumento per quantificare parametri emodinamici; tuttavia, richiede un notevole tempo di calcolo e competenze specialistiche. Al contrario, gli algoritmi di machine learning (ML) possono eseguire rapidamente la segmentazione delle arterie coronarie, consentendo l'estrazione di caratteristiche geometriche e radiomiche. Sfruttando il geometric deep learning, è inoltre possibile creare un modello surrogato di fluidodinamica computazionale (CFD) per stimare gli indici funzionali di interesse, come l'FFR. L'obiettivo di questa tesi di dottorato è sviluppare metodi che integrino gli algoritmi di ML con la modellazione computazionale per consentire una valutazione completa della CAD e facilitare una diagnosi efficace ed accurata del paziente. Questa tesi include cinque contributi scientifici, che vengono brevemente riassunti di seguito. Il \textbf{Capitolo 2} affronta il problema della segmentazione automatica. È stata addestrata una rete neurale convoluzionale 3D per la segmentazione automatica, basata sul framework della nnU-Net, utilizzando un dataset di 281 casi, ottenendo un Dice Score di 0.9. Successivamente sono state applicate tecniche di geometria computazionale sulle anatomie ricostruite per estrarre parametri morfologici, ed è stata studiata la loro relazione con le caratteristiche della placca calcifica coronarica. Nel \textbf{Capitolo 3} è descritta l'implementazione di una pipeline automatizzata per la simulazione del flusso coronarico, che utilizza la segmentazione 3D dei vasi e dati clinici, per eseguire la regolazione automatica delle condizioni al contorno e stimare la vFFR. Questo framework è stato inizialmente impiegato per dimostrare che sia le analisi CFD pulsatili che quelle stazionarie possono essere utilizzate in modo equivalente per valutare la vFFR. Entrambi i metodi sono stati validati rispetto alle misurazioni invasive della FFR, ottenendo rispettivamente accuratezze diagnostiche di 0.91 e 0.92. Inoltre, il dataset di CFD stazionarie è stato utilizzato per valutare differenze statistiche nei biomarcatori funzionali tra i pazienti che hanno, o meno, subito un intervento chirurgico. Nel \textbf{Capitolo 4} gli indici funzionali estratti sono stati successivamente correlati con lo stato infiammatorio del tessuto adiposo pericoronarico (PCAT). È stato sviluppato un framework per il calcolo automatico dell'indice di attenuazione del grasso (FAI) per eseguire analisi per vaso e per lesione, con le lesioni identificate lungo la centerline utilizzando un algoritmo di regressione Gaussiana. Il PCAT è risultato più frequentemente infiammato (i.e., FAI più elevato) nelle lesioni emodinamicamente significative (e.g., FFR < 0,8). Inoltre, le caratteristiche del PCAT sono state utilizzate per addestrare un classificatore ML per identificare le lesioni potenzialmente ischemiche, ottenendo un'accuratezza diagnostica dell'80\%. Il \textbf{Capitolo 5} presenta uno studio che ha l'obiettivo di apprendere la dinamica dei fluidi su strutture simil-grafi utilizzando il geometric deep learning. È stata effettuata una comparazione empirica di vari modelli di geometric DL, che utilizzado diversi meccanismi di receptive field. Ogni modello è stato addestrato per predire il campo di vFFR su dataset che comprendevano simulazioni CFD stazionarie di geometrie di biforcazione sintetiche e dati CFD paziente-specifiche. In generale, la maggior parte dei modelli ha mostrato prestazioni eccellenti quando testati sui dati sintetici (bias < 0.001 per tutti i modelli). Tuttavia, nel predire la vFFR su anatomie paziente-specifiche, solo i backend basati su transformer sono riusciti a catturare pattern su larga scala, ottenendo un bias < 0.01. Nel \textbf{Capitolo 6} il geoemtric deep learning è stato utilizzato per implementare un operator-learning che, usando come dato di input con la soluzione iniziale di una CFD e condizioni al contorno pulsatile, è in grado di predire l'evoluzione temporale del campo di flusso (cioè, la soluzione della CFD pulsatile corrispondente). In conclusione, questa tesi affronta la problematica di fornire metodi rapidi e completamente automatizzati per la valutazione comprensiva della CAD, calcolando i biomarcatori generalmente utilizzati nella pratica clinica, offrendo spunti per possibili soluzioni per assistere in maniera obiettiva i medici, verso una cura più specifica per il paziente.