Measurement of optical properties of biological tissues for monitoring thermal therapies of tumors

This thesis focuses on the development of a monitoring tool for thermal therapies, which are a type of minimally invasive procedure for tumor treatment. They offer significant advantages over conventional surgery, such as reduced recovery time, lower risk of infection, and greater precision in targeting diseased tissues. However, a critical limitation of these therapies is the lack of an effective real-time monitoring method. Conventionally, thermometry is used to estimate tissue damage, but this approach provides only an indirect assessment. To address this limitation, this thesis proposes the use of time-domain diffuse optics to monitor the ablation procedure, as the optical properties are directly linked to thermal damage. This work was conducted within the framework of an interdisciplinary thesis in cooperation with the Department of Physics (supervisor: Prof. Antonio Pifferi) and the Department of Mechanics (supervisor: Prof. Paola Saccomandi). The thesis is structured into six chapters, followed by a conclusion. Chapter 1 introduces thermal therapies, highlighting their advantages over conventional invasive methods and providing examples of thermal therapies. This chapter emphasizes that the key limitation of these methods is the lack of an effective monitoring tool. Following this, the chapter discusses the benefits of optical techniques. It focuses on the principle behind diffuse optics and the time domain approach, which will be the primary investigation tool of this work. Finally, it reviews previous attempts at monitoring the ablation with diffuse optics. Chapter 2 demonstrates the limitations of thermometry and the feasibility of obtaining the reaction dynamics parameters from the evolution of the total concentration of a molecule, assuming a first order reaction. Chapter 3 presents the optical properties at three treatment temperatures: 43, 60, and 80 °C and analyzes the changes happening in the scattering and absorption, identifying a relationship between the stage of treatment and the optical properties. Chapter 4 explores the relationship between oxygen and methemoglobin formation at high temperatures, demonstrates the existence of an unreported form of methemoglobin and extracts the extinction coefficient of methemoglobin and this unreported form. Chapter 5 proposes two methods for real time monitoring of a treatment, one based on fast wavelength switching and a second on a time domain spectrometer with a 16 channel array. Chapter 6 introduces time-domain diffuse Raman spectroscopy, which may provide a more detailed chemical analysis of tissue changes than diffuse optics to possibly enhance treatment assessment. This chapter presents a rigorous model for the generation depth in diffuse Raman through diffusion modeling and presents a novel time-domain diffuse Raman spectrometer, based on a single pixel detection and a multiplexing approach that overcomes the limitation of previous time domain spectrometer technology. Finally, the conclusion summarizes the key innovations of this work and outlines potential future research directions.

L’obiettivo della tesi è lo studio dei cambiamenti delle proprietà ottiche durante le terapie termiche, una tipologia di procedura minimamente invasiva per il trattamento dei tumori, al fine di valutarne il potenziale come metodo di monitoraggio. Queste terapie offrono vantaggi significativi rispetto alla chirurgia convenzionale, come tempi di recupero ridotti, minore rischio di infezione e maggiore precisione nel colpire i tessuti malati. Tuttavia, una limitazione cruciale di queste terapie è la mancanza di un metodo efficace di monitoraggio in tempo reale. Convenzionalmente, viene utilizzata la termometria per stimare il danno tissutale, ma questo approccio fornisce solo una valutazione indiretta. Per affrontare questa limitazione, la tesi propone l’utilizzo dell’ottica diffusa nel dominio del tempo per monitorare la procedura di ablazione, poiché le proprietà ottiche sono direttamente collegate al danno termico. Questo lavoro è stato svolto nell’ambito di una tesi interdisciplinare in collaborazione con il Dipartimento di Fisica (relatore: Prof. Antonio Pifferi) e il Dipartimento di Meccanica (relatore: Prof.ssa Paola Saccomandi). La tesi è strutturata in sei capitoli, seguiti da una conclusione. Il Capitolo 1 introduce le terapie termiche, evidenziandone i vantaggi rispetto ai metodi invasivi convenzionali e fornendo esempi di tali terapie. Il capitolo sottolinea come la principale limitazione di questi metodi sia l’assenza di uno strumento di monitoraggio efficace. Successivamente, vengono illustrati i benefici delle tecniche ottiche. Viene presentato il principio dell’ottica diffusa e dell’approccio tempo risolto, che sarà lo strumento principale d’indagine di questo lavoro. Infine, si rivedono i precedenti tentativi di monitoraggio dell’ablazione mediante ottica diffusa. Il Capitolo 2 dimostra i limiti della termometria e la fattibilità di ottenere i parametri della dinamica di reazione a partire dall’evoluzione della concentrazione totale di una molecola, assumendo una reazione di primo ordine. Il Capitolo 3 presenta le proprietà ottiche a tre temperature di trattamento: 43, 60 e 80 °C, e analizza le variazioni della diffusione e dell’assorbimento, identificando una relazione tra la fase del trattamento e le proprietà ottiche. Il Capitolo 4 esplora la relazione tra ossigeno e formazione di metaemoglobina ad alte temperature, dimostra l’esistenza di una forma di metaemoglobina finora non riportata e ne estrae il coefficiente di estinzione, insieme a quello della forma nota. Il Capitolo 5 propone due metodi per il monitoraggio in tempo reale di un trattamento: uno basato sulla commutazione rapida della lunghezza d’onda e un secondo su uno spettrometro tempo risolto grazie a un'array di 16 canali . Il Capitolo 6 introduce la spettroscopia Raman diffusa nel dominio del tempo, che potrebbe fornire un’analisi chimica più dettagliata dei cambiamenti tissutali rispetto all’ottica diffusa, migliorando così la valutazione del trattamento. Il capitolo presenta un modello rigoroso per la profondità di generazione nella Raman diffusa mediante modellazione della diffusione e un innovativo spettrometro Raman diffuso tempo risolto, basato su un sistema di rilevamento a singolo pixel e un approccio di multiplazione che supera le limitazioni delle tecnologie precedenti. Infine, la conclusione riassume le principali innovazioni di questo lavoro e delinea possibili direzioni per ricerche future.