A theranostic digital twin towards computational nuclear oncology: an in-silico approach on renal cell cancer

In nuclear oncology, radiopharmaceutical therapies (RPT) have emerged as a promising approach for treating refractory cancers and metastatic diseases through targeted delivery. These agents bind specifically to cancer cells or molecular biomarkers, thereby minimizing exposure to healthy tissues. Computational tools for modelling tumour responses integrate patient-specific data from diverse sources, enabling personalized treatment plans and moving beyond the one-size-fits-all paradigm. However, current image-based and immuno-kinetic frameworks struggle to fully address intra-tumour heterogeneity, a critical and poorly understood factor in treatment failure. This study aims to advance digital twins in nuclear oncology by developing a framework to simulate intra-tumour uptake of RPT, specifically 89Zr - Girentuximab in renal cell carcinoma (RCC). Through multi-modal information extraction and multi-scale integration, the proposed model captures various mechanisms underlying tumour response. Insights into the global temporal aspects of drug penetration are derived from the known immuno-kinetic compartmental model of the therapeutic agent. Tissue characterization, achieved through the segmentation of blood vessels and neoplastic cell regions, addresses the spatial distribution of the drug within tumours. Additionally, the model incorporates analyses of proxies of immunohistochemistry-derived vascular, nuclear, and biomarker expression for intra-tumour heterogeneity, accounting for its role in RPT distribution. This approach aims to provide clinicians with actionable insights to aid in patient selection and treatment planning, ultimately contributing to more effective and personalized cancer therapies.

Le terapie radiofarmaceutiche sono emerse come un approccio innovativo basato su una combinazione pertinente di prodotti farmaceutici e isotopi radioattivi. Questo ha permesso di trattare un numero crescente di tumori precedentemente resistenti alle terapie convenzionali o già metastatizzati. Contemporaneamente, e in modo più marcato negli ultimi anni con l'ascesa dell'intelligenza artificiale, anche i gemelli digitali per predire gli effetti terapeutici e ottimizzare i dosaggi dei trattamenti somministrati ai pazienti hanno fatto progressi significativi, integrando diverse fonti di dati relative al paziente. Dal punto di vista clinico, i gemelli digitali hanno portato miglioramenti nella gestione dei pazienti, ma mostrano ancora limiti nella modellizzazione precisa dell'assorbimento dei trattamenti all'interno dei tessuti tumorali. Inoltre, l'eterogeneità dell'ambiente tumorale gioca un ruolo cruciale nella risposta ai trattamenti e, ad oggi, non è ancora completamente compresa. Questo lavoro propone quindi di sviluppare un programma di simulazione dell'assorbimento di un anticorpo monoclonale radiomarcato, l'89Zr-Girentuximab, nel trattamento del carcinoma renale, a partire da immagini istologiche e da immagini micro-PET eseguite ex-vivo su tumori prelevati chirurgicamente 14 giorni dopo la somministrazione dell'agente radiomarcato. Basandosi sul modello immunologico del prodotto terapeutico e sulla dose iniettata, la dimensione temporale della diffusione del trattamento è nota a livello del paziente. Le fasi di segmentazione appaiono essenziali per raggiungere una comprensione spaziale della diffusione, in un approccio locale con l'estrazione di patch. In primo luogo, la segmentazione dei vasi sanguigni nelle immagini istologiche permette l'identificazione della rete che vascolarizza il microambiente del tumore. In questo compartimento immunologico, l'anticorpo è definito libero. In secondo luogo, la segmentazione delle cellule neoplastiche permette di distinguere le regioni di interesse che devono, fisiologicamente, esprimere il marcatore biologico specifico per i tumori renali a cellule chiare. Questo tipo di regioni si allinea con i compartimenti definiti nel modello immunologico: l'anticorpo impiegato è successivamente legato al marcatore sulla superficie delle cellule e poi internalizzato dalla cellula. In parallelo, analisi aggiuntive dell'eterogeneità intratumorale mirano a esplorare il ruolo di questa caratteristica complessa che altera la penetrazione dei trattamenti nel tumore. In assenza di analisi che indicano la distribuzione spaziale delle diverse popolazioni di cellule mutate, come tecniche di trascrittomica spaziale, l'eterogeneità è quantificata attraverso proxy che hanno mostrato un'influenza clinica nella risposta ai trattamenti. Così, la morfologia, la densità dei vasi sanguigni e dei nuclei cellulari, tra gli altri, sono studiati e correlati all'assorbimento terapeutico. Le mappe prodotte sono sottoposte, solo per i parametri selezionati, a uno studio di secondo grado che rivela le regioni "calde" e "fredde" dei tumori. Il modello di apprendimento proposto integra quindi diversi input e tiene conto di diverse scale. Ogni blocco del modello tratta diversi aspetti della risposta tumorale. I compartimenti immunologici e le regioni segmentate precedentemente si allineano parzialmente e sono quindi studiati in modo combinato, per cogliere la dimensione spaziotemporale. Il contesto locale delle previsioni è integrato per informare il modello della coerenza globale delle previsioni locali. Infine, le analisi di eterogeneità alimentano anche il modello di previsioni. L'approccio proposto mira a contribuire a una migliore comprensione dei fenomeni che sottendono la risposta tumorale ai trattamenti di oncologia nucleare e che plasmano i risultati clinici delle terapie radiofarmaceutiche.