Advanced modeling towards personalized particle therapy

Particle therapy (PT) provides unique physical and biological advantages for treating radioresistant and deep-seated tumors, offering highly conformal dose delivery through the Bragg peak and enhanced biological effectiveness via high linear energy transfer (LET). Despite these benefits, patient treatment response remains variable, highlighting the need for advanced personalization strategies in PT. This thesis aims to explore and develop complementary approaches to improve treatment personalization by integrating anatomical adaptation, predictive modelling, and biologically targeted planning. Accurate adaptation to inter-fractional anatomical changes was investigated through MRI-only workflows, where synthetic CT images generated via a conditional generative adversarial network enabled reliable dose recalculations for abdominal cancer patients, supporting adaptive planning without additional CT scans. To better predict clinical outcomes, advanced dosiomics and survival models were developed using quantitative features extracted from RBE-weighted dose and dose-averaged LET (LETd) maps in patients with sacral and skull base chordomas treated with carbon ions radiotherapy (CIRT). While LETd emerged as a potential predictive biomarker (though requiring validation on larger and independent cohorts to confirm generalizability) further improvements in treatment outcome predictions was achieved by personalizing tumor control probability (TCP) models with clonogenic cell counts estimated from diffusion MRI rather than assuming a uniform distribution. Biologically targeted treatment planning approaches were then explored including LETd optimization and dose painting based on voxel-wise cell count estimates. LETd optimization enhanced LET coverage on the GTV without compromising dose robustness or sparing of organs at risk, demonstrating clinical feasibility and potential for improved tumor control. Similarly, dose painting allowed to escalate dose in more aggressive regions, while enhancing LET in the GTV and sparing OARs. Despite robust evaluation of such plan is required, the presented work showed a great potential for biologically targeted treatments towards an increased therapeutic effect. Overall, this work establishes a comprehensive framework that integrates MRI-guided anatomical adaptation, treatment outcome modelling, and biologically targeted planning, towards an enhanced personalization of CIRT treatments.

La terapia con particelle (PT) offre vantaggi fisici e biologici unici per il trattamento di tumori radioresistenti e profondi, consentendo un’erogazione di dose altamente conforme grazie al picco di Bragg e a una maggiore efficacia biologica (RBE) dovuta all’elevato trasferimento lineare di energia (LET). Nonostante questi benefici, la risposta dei pazienti al trattamento rimane variabile, evidenziando la necessità di strategie avanzate di personalizzazione in PT. Questa tesi si propone di esplorare e sviluppare approcci complementari per migliorare la personalizzazione del trattamento, integrando adattamento anatomico, modellistica predittiva e pianificazione biologicamente mirata. L’adattamento accurato ai cambiamenti anatomici inter-frazione è stato indagato attraverso workflow basati esclusivamente su risonanza magnetica (MRI-only), in cui immagini TAC sintetiche generate mediante una rete generativa avversaria condizionale (cGAN) hanno permesso ricalcoli di dose affidabili in pazienti con tumori addominali, supportando la pianificazione adattativa senza la necessità di ulteriori TAC. Per prevedere meglio gli esiti clinici, sono stati sviluppati modelli avanzati di dosiomica e di survival-analysis utilizzando caratteristiche quantitative estratte da mappe di dose pesata in RBE e da mappe di LETd in pazienti con cordomi del sacro e della base cranica trattati con radioterapia a ioni carbonio (CIRT). Sebbene il LETd sia emerso come potenziale biomarcatore predittivo (pur richiedendo validazione su coorti più ampie e indipendenti per confermarne la generalizzabilità), ulteriori miglioramenti nella previsione degli esiti sono stati ottenuti personalizzando i modelli di probabilità di controllo tumorale (TCP) con stime del numero di cellule clonogeniche derivate dalla risonanza magnetica di diffusione (DWI), piuttosto che assumendo una distribuzione uniforme. Sono stati quindi esplorati approcci di pianificazione biologicamente mirata, tra cui l’ottimizzazione del LETd e il dose painting basato su stime voxel-wise del numero di cellule. L’ottimizzazione del LETd ha aumentato la copertura in LET sul GTV senza compromettere la robustezza della dose né la protezione degli organi a rischio, dimostrando la fattibilità clinica e il potenziale per un miglior controllo tumorale. Allo stesso modo, il dose painting ha permesso di incrementare la dose nelle regioni più aggressive, aumentando al contempo il LETd nel GTV e risparmiando gli OAR. Nonostante sia necessaria una valutazione più approfondita di tali piani, il lavoro presentato ha mostrato un grande potenziale per trattamenti biologicamente mirati volti ad aumentare l’efficacia terapeutica. Complessivamente, questo lavoro delinea un quadro integrato che combina adattamento anatomico guidato da MRI, modellistica degli esiti clinici e pianificazione biologicamente mirata, verso una maggiore personalizzazione dei trattamenti con CIRT.