Smart polymeric nanoparticles with tunable hydrophobic core: thermo-responsive performance optimization

Cancer remains one of the most pressing global health challenges, with millions of new diagnoses reported each year. According to the World Health Organization (WHO), it is a leading cause of mortality worldwide, responsible for nearly 10 million deaths in 2020 alone. The burden of this disease is particularly high in developed countries, where lifestyle factors such as elevated air pollution, excessive alcohol consumption, and tobacco use contribute significantly to rising incidence rates. Traditional cancer treatments such as chemotherapy and radiotherapy have been bases of oncology for decades. While effective in reducing tumour size and prolonging survival, these methods often carry substantial drawbacks. Chemotherapy is associated with systemic toxicity, leading to severe side effects including nausea, fatigue, alopecia, and heightened susceptibility to infections all of which greatly diminish patient quality of life. Radiotherapy, while localized, can also damage healthy tissues surrounding the targeted tumour. Considering these limitations, this thesis explores the synthesis and characterization of novel thermo-responsive smart polymers as advanced platforms for drug delivery. These materials have attracted considerable attention in recent years due to their ability to dynamically respond to environmental stimuli such as temperature and pH, making them highly suitable for precision cancer therapies. The polymers investigated in this work were synthesized using reversible addition–fragmentation chain-transfer (RAFT) polymerization, a technique that affords precise control over molecular weight and polydispersity, enabling the preparation of tailored copolymer formulations. The polymer on which this work focuses is poly((HEMA-CTA-graft-PLA)-b-(EG2MA-co-NIPAM)). Once synthesized, the polymer was thoroughly characterized using a combination of techniques, including dynamic light scattering (DLS), proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR) and gel permeation chromatography (GPC). The copolymers were then employed to generate injectable nanoparticles via nanoprecipitation, producing nanoscale carriers engineered to respond to tumour-specific conditions. The foundation for this strategy lies in the unique characteristics of the tumour microenvironment, which differs substantially from healthy tissues. Tumour sites are often defined by elevated temperatures, acidic pH, and irregular vascular architecture, features that create ideal conditions for activating thermo-responsive nanoparticles. By exploiting these differences, smart polymeric nanoparticles can undergo structural transitions that trigger localized, controlled release of encapsulated anticancer drugs. The promising outcomes of this work highlight the potential of smart polymers as a next-generation platform for targeted cancer therapies. By ensuring drug release occurs preferentially within diseased tissues, these systems minimize off-target toxicity while maximizing therapeutic efficacy. Such advances not only improve treatment outcomes but also significantly enhance patient quality of life compared to conventional approaches. Moreover, the findings of this study underscore the broader biomedical potential of stimuli-responsive polymers, opening pathways for their application in a wide range of therapeutic and diagnostic contexts.

Il cancro rimane una delle sfide sanitarie globali più urgenti, con milioni di nuove diagnosi ogni anno. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), rappresenta una delle principali cause di mortalità a livello mondiale, responsabile di quasi 10 milioni di decessi nel solo 2020. Il peso di questa malattia risulta particolarmente elevato nei Paesi sviluppati, dove fattori legati allo stile di vita, come l’alto livello di inquinamento atmosferico, il consumo eccessivo di alcol e l’uso di tabacco, contribuiscono in modo significativo all’aumento del tasso di incidenza. I trattamenti tradizionali contro il cancro, come la chemioterapia e la radioterapia, costituiscono da decenni le basi dell’oncologia. Sebbene siano efficaci nel ridurre le dimensioni del tumore e prolungare la sopravvivenza, questi metodi comportano spesso notevoli svantaggi. La chemioterapia è associata a tossicità sistemica e provoca gravi effetti collaterali, tra cui nausea, affaticamento, alopecia e una maggiore suscettibilità alle infezioni, che riducono drasticamente la qualità di vita del paziente. Anche la radioterapia, pur essendo un trattamento localizzato, può danneggiare i tessuti sani circostanti il tumore bersaglio. Alla luce di tali limitazioni, questa tesi esplora la sintesi e la caratterizzazione di nuovi polimeri “intelligenti” termosensibili, concepiti come piattaforme avanzate per il rilascio di farmaci. Questi materiali hanno attirato crescente attenzione negli ultimi anni grazie alla loro capacità di rispondere dinamicamente a stimoli ambientali, quali variazioni di temperatura e pH, rendendoli candidati ideali per terapie oncologiche di precisione. I polimeri oggetto di questo studio sono stati sintetizzati mediante polimerizzazione a trasferimento di catena tramite addizione–frammentazione reversibile (RAFT), una tecnica che consente un controllo preciso sul peso molecolare e sulla polidispersità, permettendo la preparazione di copolimeri su misura per specifiche applicazioni. In particolare, il lavoro si concentra sul polimero poly((HEMA-CTA-graft-PLA)-b-(EG2MA-co-NIPAM)). Una volta sintetizzato, il polimero è stato accuratamente caratterizzato mediante una combinazione di tecniche, tra cui dynamic light scattering (DLS), risonanza magnetica nucleare protonica (1H-NMR) e cromatografia a permeazione su gel (GPC). I copolimeri sono stati successivamente impiegati per generare nanoparticelle iniettabili tramite nanoprecipitazione, ottenendo nanocarrier progettati per rispondere alle condizioni specifiche del microambiente tumorale. Il principio alla base di questa strategia risiede nelle caratteristiche peculiari del microambiente tumorale, che differiscono sostanzialmente da quelle dei tessuti sani. I siti tumorali, infatti, presentano tipicamente temperature elevate, pH acido e un’architettura vascolare irregolare: condizioni ideali per l’attivazione di nanoparticelle termosensibili. Sfruttando queste differenze, le nanoparticelle polimeriche intelligenti possono subire transizioni strutturali che innescano un rilascio localizzato e controllato dei farmaci antitumorali incapsulati. I risultati promettenti di questo lavoro evidenziano il potenziale dei polimeri intelligenti come piattaforma di nuova generazione per le terapie oncologiche mirate. Garantendo che il rilascio dei farmaci avvenga preferenzialmente nei tessuti malati, questi sistemi riducono la tossicità sistemica e massimizzano l’efficacia terapeutica. Tali progressi non solo migliorano gli esiti clinici, ma contribuiscono anche in modo significativo a elevare la qualità di vita dei pazienti rispetto agli approcci convenzionali. Inoltre, i risultati di questo studio sottolineano l’ampio potenziale biomedico dei polimeri stimolo-responsivi, aprendo la strada a future applicazioni in diversi ambiti terapeutici e diagnostici.