Thiol-epoxy modification of glycidyl-bearing polymers for the design of drug delivery nanomaterials

Polymeric nanoparticles (NPs) have an important role in nanomedicine, given their versatility as drug delivery tools. Their chemical composition, morphology and size could be tuned to suit precise applications. This is possible thanks to the development of facile controlled radical polymerization techniques effective in generating (co)polymers with complex and well–defined architectures. In order to enable active targeting, functionalization of NPs is another essential aspect to investigate. The work here presented aims to achieve a rational design for polymers functionalization reactions in order to identify optimal conditions for modification with peptide and amino acids, which need to be handled under mild and biocompatible conditions. Specifically, thiol–epoxy ring modifications were performed on poly(glycidyl methacrylate) (PgMA) synthesized via Atom Transfer Radical Polymerization (ATRP), in which each side chain terminates with an epoxide ring, highly reactive with thiols. To further investigate “click” reaction conditions, tris(2–carboxyethyl)phosphine (TCEP) has been tested as reducing agent for PgMA functionalization with disulfides, which requires disulfide bridge reduction to obtain free and active thiols. 1H – NMR analysis demonstrated that complete thiol functionalization occurred at 25°C in equimolar condition between epoxides, functionalizing agent and catalyst. Exploting this functionalization strategies, PgMA was synthesized via ATRP using PCL–Br as macroinitiator and modified with thioglycerol, which confers hydrophilicity to the final structure, enabling the amphiphilic copolymer to self–assemble generating NPs. This approach is particularly advantageous if PgMA is partially modified with thioglycerol and the remaining epoxy rings are subsequently functionalized with bioactive molecules capable of promoting active targeting. This overcomes the drawback of poor functionalization efficiency encountered when conjugating large molecules in the presence of the high steric hindrance caused poly(ethylene glycol)methacrylate (PEGMA), commonly introduced as hydrophilic block in amphiphilic copolymers.

Le nanoparticelle polimeriche (NPs) hanno un ruolo importante in nanomedicina come sistemi di rilascio di farmaci. Composizione chimica, morfologia e dimensione possono essere regolate per adattarsi a specifiche applicazioni. Questo è possibile grazie allo sviluppo di tecniche semplici di polimerizzazione radicalica controllata, efficaci nella generazione di (co)polimeri con architetture ben definite. Per abilitare il targeting attivo, la funzionalizzazione di NPs rappresenta un aspetto essenziale da approfondire. Il lavoro presentato mira a ottenere una progettazione razionale per reazioni di funzionalizzazione di polimeri, al fine di identificare le condizioni ottimali per la modifica con peptidi e amminoacidi che richiedono condizioni miti. Nello specifico, sono state effettuate modifiche mediante apertura dell’anello epossidico con tioli su poliglicidil metacrilato(PgMA), in cui ogni catena laterale termina con un anello epossidico, reattivo con i gruppi tiolici. Per indagare ulteriormente le condizioni della reazione “click”, è stata testata la tris(2-carbossietil)fosfina(TCEP) come agente riducente per la funzionalizzazione del PgMA con disolfuri. L’analisi 1H–NMR ha dimostrato che la funzionalizzazione completa con tioli si verifica a 25°C in condizioni equimolari tra epossidi, agente funzionalizzante e catalizzatore. Sfruttando queste strategie, il PgMA è stato sintetizzato tramite polimerizzazione radicalica a trasferimento atomico(ATRP) usando il PCL–Br come macroiniziatore e modificato con tioglicerolo, che conferisce idrofilicità alla struttura finale, permettendo al copolimero di autoassemblarsi generando NPs. Questo approccio è vantaggioso se il PgMA viene parzialmente modificato con tioglicerolo lasciando gli anelli epossidici rimanenti per una successiva funzionalizzazione con molecole bioattive in grado di promuovere il targeting attivo. Ciò permette di superare il limite dell’efficienza di funzionalizzazione ridotta che si riscontra quando si coniugano molecole di grandi dimensioni in presenza dell’ingombro sterico elevato causato dal polietilenglicole metacrilato(PEGMA), comunemente introdotto come blocco idrofilico nei copolimeri anfifilici.