Design and synthesis of novel fluorinated bispidine ligands for metal ion sensing via 19F NMR

Nuclear magnetic resonance (NMR) is a good analytical technique capable of produce both structural and dynamic information at the molecular level. The most used is 1H-NMR but it presents significant limitations: low sensitivity, strong signal interference and peak crowding with potential overlaps complicate the interpretation. To address these limitations, chemosensing systems have been developed that utilize specific molecular interactions to produce clear and distinct signals, allowing the simultaneous detection of multiple analytes. This study focuses on the design and synthesis of new ligands in form of bispidines functionalized with fluorine atoms for the selective detection of metal ions through nuclear magnetic resonance (NMR) techniques. This is done to combine the properties of bispidines, such as the rigid framework, the conformational adaptability and multiple nitrogen donor atoms, with the unique characteristics of fluorine at 19F-NMR. Bidentate and tetradentate bispidines were synthetized via Mannich reactions, introducing fluorine-probe groups such as F, CF3, OCF3, with additional nitrogen atoms to enhance the metal coordination capacity of new ligands. The synthetized molecules were subsequently tested with various metal salts (in particular zinc nitrate and mercury acetate) to evaluate complex formation and the corresponding chemical shift changes in both 19F-NMR and 1H-NMR. Preliminary studies are underway to conduct more in-depth analyses on competition between different metals, ligand’s extraction capacity and coordination of organic molecules. One possible application for these new molecules lies within the framework of theranostic, which combines diagnostic imaging and therapy in a single molecular platform. The metal-bispidine complexes could act both as imagining probes, thanks to recognition via F-probes, and as vehicles for the release of specific therapeutic agents.

La risonanza magnetica nucleare (NMR) è una valida tecnica analitica in grado di fornire informazioni sia strutturali sia dinamiche a livello molecolare. La più utilizzata è ¹H-NMR, ma presenta significative limitazioni: bassa sensibilità, forte interferenza dei segnali e sovrapposizione dei picchi, che complicano l’interpretazione. Per questo motivo sono stati sviluppati sistemi di chemosensing che sfruttano interazioni molecolari specifiche per produrre segnali chiari e distinti, permettendo la rilevazione simultanea di più analiti. Questo studio si concentra sulla sintesi di nuovi ligandi sotto forma di bispidine funzionalizzate con atomi di fluoro per la rilevazione selettiva di ioni metallici tramite tecniche di risonanza magnetica nucleare (NMR). Ciò viene fatto per combinare le proprietà delle bispidine, ossia lo scheletro rigido, l’adattabilità conformazionale e i molteplici atomi donatori di azoto, con le caratteristiche uniche del fluoro, come l’elevata sensibilità, l’abbondanza naturale del 100%, l’ampio spostamento chimico e il segnale di fondo minimo nei tessuti biologici, al fine di ottenere uno scaffold promettente per sonde molecolari marcate con ¹⁹F. Sono state sintetizzate bispidine bidentate e tetradentate tramite reazioni di Mannich, introducendo gruppi contenenti fluoro come F, CF₃, OCF₃, con atomi di azoto aggiuntivi per aumentare la capacità di coordinazione dei nuovi ligandi con i metalli. Le molecole sintetizzate sono state successivamente testate con vari sali metallici (in particolare nitrato di zinco e acetato di mercurio) per valutare la formazione dei complessi e i corrispondenti spostamenti chimici osservati sia in ¹⁹F-NMR che in ¹H-NMR. Studi preliminari sono in corso per condurre analisi più approfondite sulla competizione tra diversi metalli, sulla capacità estrattiva dei ligandi e sulla coordinazione di molecole organiche. Una possibile applicazione di queste nuove molecole si inserisce nell’ambito della teranostica, che combina imaging diagnostico e terapia in una singola piattaforma molecolare. I complessi metallo-bispidine possono agire sia come sonde per imaging, grazie al riconoscimento tramite sonde al fluoro, sia come veicoli per il rilascio di specifici agenti terapeutici.