Numerical validation of physics-based and reduced graph-based computational models for neurodegenerative diseases against clinical data

Alzheimer’s disease is the most common neurodegenerative disorder, and its pathological development is connected with the misfolding and accumulation of two toxic proteins: amyloid-β and tau protein. Mathematical models and numerical simulations can help predict the spreading patterns of these misfolded proteins and provide quantitative tools to support clinical monitoring of disease progression. In this work, we employ the physics-based Fisher-Kolmogorov equation to describe the spreading dynamics of tau and amyloid-β in a three-dimensional brain geometry reconstructed from magnetic resonance imaging. The model is discretized using a semi-implicit Euler scheme in time combined with a polytopal discontinuous Galerkin method for the space approximation, ensuring stability and accuracy on complex geometries. The calibration of the model parameters plays a crucial role in the numerical solution. A sensitivity analysis is performed to assess the influence of the conversion coefficient on the resulting protein concentration patterns. To evaluate the impact of spatial geometry, three-dimensional results are compared with those obtained on a two-dimensional sagittal section of the brain. The predictive capability of the three-dimensional model is quantitatively validated against PET-SUVR clinical data, based on tracers [18F]AZD4694 for amyloid-β and [18F]MK6240 for tau. Given the high computational cost of simulations on the three-dimensional geometry, a reduced version of the Fisher-Kolmogorov model is implemented on a brain connectome derived from diffusion weighted images and analyzed through the same sensitivity procedure. Finally, it is evaluated for its ability to reproduce clinical evidence.

La malattia di Alzheimer è la più comune tra i disturbi neurodegenerativi e il suo sviluppo patologico è associato all’accumulo di due proteine tossiche: amiloide-β e tau. I modelli matematici e le simulazioni numeriche possono contribuire a prevedere i pattern di diffusione di queste proteine mal ripiegate, fornendo strumenti quantitativi a supporto del monitoraggio clinico della progressione della malattia. In questo lavoro utilizziamo l’equazione di Fisher-Kolmogorov, derivata da principi fisici, per descrivere la dinamica di diffusione delle proteine amiloide-β e tau in una geometria cerebrale tridimensionale ricostruita a partire da immagini di risonanza magnetica. Il modello è discretizzato mediante uno schema temporale di Eulero semi-implicito, combinato con un metodo di Galerkin discontinuo su elementi politopali per l’approssimazione spaziale, garantendo stabilità e accuratezza anche su geometrie complesse. La calibrazione dei parametri del modello riveste un ruolo fondamentale nella soluzione numerica. Un’analisi di sensitività è condotta per valutare l’influenza del coefficiente di conversione sui pattern di concentrazione proteica. Per valutare l’impatto della geometria spaziale, i risultati tridimensionali vengono confrontati con quelli ottenuti su una sezione sagittale del cervello. La capacità predittiva del modello è validata quantitativamente confrontando i risultati con dati clinici PET-SUVR, basati sui traccianti [18F]AZD4694 per l’amiloide-β e [18F]MK6240 per la tau. Dato l’elevato costo computazionale delle simulazioni su geometrie tridimensionali, è inoltre implementata una versione ridotta del Fisher-Kolmogorov su un connettoma cerebrale derivato da immagini di risonanza magnetica pesate in diffusione. Il modello viene analizzato attraverso la stessa procedura di sensitività e infine valutato in relazione alla capacità di riprodurre l’evidenza clinica della patologia.