Patient-specific cardiocirculatory models by the solution of inverse problems and uncertainty quantification

Digital twins are virtual replicas of real-world entities continuously updated by data and represent an emerging paradigm for personalized medicine. In cardiology, cardiocirculatory digital twins integrate patient-specific data with cardiocirculatory models to improve diagnosis, treatment and understanding of diseases. Efficient calibration procedures to personalize cardiocirculatory models enable the continuous update of digital twins by solving inverse problems and estimating model parameters matching model outputs to data. This thesis develops cardiocirculatory models accurately representing different cardiovascular pathologies and designs efficient calibration procedures for personalization. The choice of the cardiocirculatory model depends on both the available clinical data and the intended clinical application. Cardiocirculatory models can range from simpler ones, with a less detailed representation of the cardiovascular system and a lower computational cost, to more complex models that provide a more detailed description, but entail a greater computational demand. As the cost of solving inverse problems depends on the computational demand of model simulations, low cost cardiocirculatory models are particularly suitable for personalization. We develop different time-dependent, low cost cardiocirculatory models for various circulatory and congenital diseases, showing their potential to describe the cardiovascular system and its pathologies. We personalize these models according to clinical data for septal defects and Covid-19 related pneumonia, by using a gradient-based optimization algorithm, and provide deep understanding of hemodynamics alterations. Despite the reduced computational cost, models depending only on time lack spatial description of the cardiovascular system. Therefore, when the clinical application requires spatial information, we switch to a full heart electromechanical model, calibrated by trial and error against magnetic resonance imaging biomarkers, depending on both space and time and encompassing fiber architecture, ionic dynamics, electrical propagation, active force generation, mechanics and circulation. This model fails to reproduce physiological values of the ratio between the two peaks of the mitral flux, indicating non-physiological left atrial hemodynamics. To include this biomarker in physiological healthy ranges, we update the ionic and circulatory submodels. Moreover, we compute myocardial strains measurable by magnetic resonance imaging to compute an additional spatial biomarker. We then adapt model parameters to represent systemic and pulmonary hypertension. Due to its time and spatial dependence, the full heart electromechanical model entails a high computational cost, which we reduce by nearly half by modifying the electrical propagation submodel and optimizing the mechanics solver. Despite this improvement, the calibration of such a detailed model with classical methods remains computationally prohibitive. To achieve efficient personalization, we employ uncertainty quantification variational autoencoders, a class of neural networks, to solve Bayesian inverse problems in real-time and account for noisy observational data, such as clinical ones. We improve the accuracy of uncertainty quantification variational autoencoders in estimating model parameters and their associated uncertainties. We apply this approach to time-dependent cardiocirculatory models for systemic hypertension and ventricular septal defect, achieving accurate estimates of model parameters and their uncertainty. For the ventricular septal defect case, we perform forward uncertainty quantification to provide further insights into resulting hemodynamics alterations. Altogether, these results show how personalized cardiocirculatory models, calibrated with efficient neural network-based calibration strategies, constitute a fundamental step toward the development of cardiocirculatory digital twins for clinical applications and represent key tools for advancing the understanding of clinical conditions.

I gemelli digitali sono repliche virtuali di entità del mondo reale aggiornate continuamente attraverso dei dati e rappresentano un paradigma emergente per la medicina personalizzata. In cardiologia, i gemelli digitali cardiocircolatori integrano dati specifi dei pazienti con i modelii cardiocircolatori per migliorare la diagnosi, il trattamento e la comprensione delle malattie. Delle efficienti procedure di calibrazione per personalizzare i modelli cardiocircolatori permettono l'aggiornamento continuo dei gemelli digitali attraverso la risoluzione di problemi inversi e la stima dei parametri del modello facendo combaciare gli output del modello e i dati. Questa tesi sviluppa dei modelli cardiocircolatori che rappresentano accuratamente diverse patologie cardiovascolari e implementa delle efficienti procedure di calibrazione per la personalizzazione. La scelta del modello cardiocircolatorio dipende contemporaneamente dai dati clinici disponibili e dall'applicazione clinica desiderata. I modelli cardiocircolatori possono spaziare da quelli più semplici, con una rappresentazione meno dettagliata del sistema cardiovascolare, a quelli più complessi che forniscono una descrizione più approfondita, ma comportano una richiesta computazionale maggiore. Poiché il costo per risolvere i problemi inversi dipende dalla richiesta computazionale delle simulazioni del modello, modelli cardiocircolatori a costo basso sono particolarmente adatti per la personalizzazione. Svilupperemo differenti modelli cardiocircolatori tempo dipendenti e a basso costo per varie malattie circolatorie e congenite, mostrando il loro potenziale a descrivere il sistema cardiovascolare e le sue patologie. Personalizzeremo questi modelli sulla base dei dati clinici per i difetti di setto e la polmonite relativa al Covid-19 utilizzando un algoritmo di ottimizazzione basato sul gradiente, e forniremo una comprensione dettagliata delle alterazioni nell'emodinamica. Nonostante il costo computazionale ridotto, i modelli dipendenti unicamente dal tempo difettano di una descrizione spaziale del sistema cardiovascolare. Perciò, quando l'apllicazione clinica richiede delle informazioni spaziali, considereremo un modello elettromeccanico del cuore completo, calibrato per tentativi ed errori sulla base di biomarcatori relativi alla risonanza magnetica per immagini, dipendente da entrambi spazio e tempo e che comprende l'architettura delle fibre, la dinamica ionica, la propagazione elettrica, la generazione della forza attiva, la meccanica e la circolazione. Questo modello fallisce nel riprodurre valori fisiologici per il rapporto tra i due picchi del flusso mitralico, indicando un'emodinamica dell'atrio sinistro non fisiologica. Per includere questo biomarcatore in un intervallo di normalità, aggiorneremo i sottomodelli ionici e circolatori. Inoltre, calcoleremo gli sforzi del miocardio, misurabili attraverso la risonanza magnetica per immagini per fornire un biomarcatore spaziale aggiuntivo. Successivamente adatteremo i parametri del modello per rappresentare l'ipertensione sistemica e quella polmonare. A causa della sua dipendenza temporale e spaziale, il modello elettromecanico del cuore completo comporta un costo computazionale elevato, che ridurremo di circa la metà modificando il sottomodello di propagazione elettrica e ottimizzando il solutore della meccanica. Nonostante questo miglioramento, la calibrazione di un modello così dettagliato con dei metodi classici rimane computazionalmente proibitivo. Per ottenere una personalizzazione efficiente, utilizzeremo i codificatori automatici variazionali per la quantificazione dell'incertezza, una classe di reti neurali, per risolvere i problemi Bayesiani inversi in tempo reale e tenere conto di dati osservazionali affetti da rumore, come quelli clinici. Miglioreremo l'accuratezza dei codificatori automatici variazionali per la quantificazione dell'incertezza nello stimare i parametri del modello e le loro incertezze associate. Applicheremo quest'approccio a modelli cardiocircolatori tempo dipendenti per l'ipertensione sistemica e il difetto di setto ventricolare, ottenendo delle stime accurate dei parametri del modello e della loro incertezza. Nel caso del difetto di setto ventricolare, effettueremo una quantificazione dell'incertezza in avanti per fornire un ulteriore dettaglio sulle risultanti alterazioni emodinamiche. Complessivamente, questi risultati mostrano come i modelli cardiocircolatori personalizzati, calibrati con efficienti strategie di calibrazione basate sulle reti neurali, costituiscono un passo fondamentale verso lo sviluppo di gemelli digitali per le applicazioni cliniche e rappresentano degli strumenti chiave per progredire la nostra comprensione delle condizioni cliniche.