Complex macromolecular architectures for tailored functionalities and targeted therapy

Selective modulation of cell signalling and receptor targeting represent the foremost challenges in modern biomedical research. Understanding how synthetic macromolecules interact with biological systems is essential for developing next-generation nanotherapeutics capable of precise and personalized interventions. Traditional strategies based on ligand conjugation to nanocarrier surfaces often suffer from poor selectivity, immune recognition, and complex multistep synthesis. In contrast, rationally designed polymers via controlled polymerization techniques and selective functionalization offer new opportunities to program molecular recognition, membrane permeation, and therapeutic responses through architectural control at the nanoscale. This work adopts a design-by-architecture approach to elucidate the structure-function relationships governing polymer behaviour in complex biological environments. By systematically varying key design factors, it is explored how they dictate polymers physico-chemical properties, bioactivity, and cellular responses. More precisely, a tailored selection of main polymer chain and side chains length, number of arms/branches, monomeric unit sequences, hydrophilic-hydrophobic balance, bioactive moieties density and position demonstrates fine tuning over polymer self-assembly, stability, drug encapsulation, surface interactions, receptor engagement, and intracellular trafficking. As a result, comprehensive libraries of amphiphilic and cationic copolymers were developed and studied as versatile platforms for different therapeutic scenarios, including strategies for cancer treatment, modulation of inflammatory states, gene therapy and controlled release applications. Taken together, these findings establish a coherent framework that connects molecular engineering, supramolecular organization, and biological function. The proposed approach highlights how systematic and predictive design can overcome the empirical limitations of conventional nanomaterial functionalization, paving the way for next-generation polymeric systems that integrate efficacy, selectivity, and biocompatibility, offering versatile and modular platforms for targeted therapies.

La modulazione selettiva dei segnali cellulari e il targeting recettoriale rappresentano alcune delle principali sfide della ricerca biomedica moderna. La comprensione delle modalità con cui macromolecole sintetiche interagiscono con i sistemi biologici è fondamentale per lo sviluppo di nanoterapeutici di nuova generazione, in grado di consentire interventi precisi e personalizzati. Le strategie tradizionali basate sulla coniugazione di ligandi alla superficie dei nanovettori presentano spesso limitazioni significative, quali scarsa selettività, riconoscimento immunitario e complessità sintetiche dovute a processi multistadio. Al contrario, polimeri razionalmente progettati mediante tecniche di polimerizzazione controllata e funzionalizzazione selettiva offrono nuove opportunità per programmare il riconoscimento molecolare, la permeazione di membrana e le risposte terapeutiche attraverso il controllo architetturale in scala nanometrica. Il presente lavoro adotta un approccio di design-by-architecture volto a chiarire le relazioni struttura-funzione che governano il comportamento dei polimeri in ambienti biologici complessi. Cambiando sistematicamente i principali parametri di design, si analizza come questi influenzino le proprietà fisico-chimiche dei polimeri, la loro bioattività e le risposte cellulari indotte. In particolare, una modulazione mirata della natura della catena polimerica principale e della lunghezza delle catene laterali, del numero di bracci o ramificazioni, della sequenza delle unità monomeriche, del bilanciamento idrofilo-idrofobo, nonché della densità e della posizione delle unità bioattive, consente un fine controllo sui processi di auto-assemblaggio, sulla stabilità, sull’incapsulamento di farmaci, sulle interazioni di superficie, sull’ingaggio recettoriale e sul traffico intracellulare. Sulla base di tali principi, sono state sviluppate e investigate ampie librerie di copolimeri anfifilici e cationici, impiegate come piattaforme versatili per differenti scenari terapeutici, inclusi approcci per il trattamento dei tumori, la modulazione degli stati infiammatori, la terapia genica e applicazioni di rilascio controllato. Nel loro insieme, questi risultati definiscono un quadro concettuale coerente che connette l’ingegneria molecolare, l’organizzazione supramolecolare e la funzione biologica. L’approccio proposto dimostra come una progettazione sistematica e predittiva possa superare i limiti empirici delle strategie convenzionali di funzionalizzazione dei nanomateriali, aprendo la strada a sistemi polimerici di nuova generazione che integrano efficacia, selettività e biocompatibilità, e che si configurano come piattaforme modulari e versatili per terapie mirate.