Decoding temporal dose patterns in proton therapy: an xAI study on brain toxicity

Radiotherapy aims to to achieve local tumour control by depositing ionizing radiation in the target volume, while sparing surrounding normal tissues as much as possible. High-precision techniques such as proton therapy are promising in this regard; however, despite their favorable dose conformality, late adverse effects, including brain toxicity in head tumours, remain clinically reported complications. Previous studies have primarily focused on aggregated dosimetric and clinical risk factors, whereas the temporal structure of treatment delivery has largely been overlooked. In this work, we investigate whether the temporal structure of pencil beam scanning proton delivery is associated with subsequent radiological brain toxicity, quantified by regions of radiation-induced constrast enhancement (RICE). Using machine log records acquired during beam delivery, we reconstruct voxel-level, time-resolved dose and Linear Energy Transfer (LET) deposition and integrate these data into a deep learning model for voxel-wise RICE risk prediction. The architecture combines a biderectional Long Short-Term Memory (bi-LSTM) to encode sequences of individual dose-spot events, a Multi Layer Perceptron (MLP) to encode per-voxel treatment summary features, and a classification head to merge both representations. The model was trained on 78,976 voxels from 17 skull-base chordoma patients with radiographic evidence of RICE on post-contrast T1-weighted MR imaging. On an independent test set of two patients (11,392 voxels), the model achieved fair performance (balanced accuracy 73.51%; recall 64.10%; precision 48.70%), with reduced calibration on unseen data contributing to the observed drop in precision. Explainability analyses identified clinically plausible drivers: higher LETd and cumulative dose, together with fewer delivered fractions, increased predicted risk in the summary encoder, while instantaneous dose, LET, and beam-on duration contributed most strongly in the event encoder. Overall, these findings suggest that time-resolved delivery information contains signal relevant to voxel-level RICE risk, but further work is required to improve robustness, particularly calibration and generalization under distribution shift, and to enhance interpretability before clinical translation.

La radioterapia mira a ottenere il controllo locale del tumore mediante la deposizione di radiazioni ionizzanti nel volume bersaglio, risparmiando per quanto possibile i tessuti sani circostanti. Tecniche ad alta precisione, quali la protonterapia, sono promettenti in tal senso; tuttavia, nonostante la favorevole conformità di dose, effetti collaterali tardivi, come la tossicità cerebrale nei tumori della testa, continuano a essere rilevanti nella pratica clinica. Gli studi precedenti si sono concentrati prevalentemente su fattori di rischio dosimetrici e clinici aggregati, mentre la struttura temporale dell’erogazione del trattamento è stata in largamente trascurata. In questo lavoro abbiamo indagato se la struttura temporale dell’erogazione protonica mediante "pencil beam scanning" sia associata alla successiva tossicità cerebrale radiologica, quantificata come regioni di aumento di contrasto indotto da radiazioni (RICE). Utilizzando i registri di funzionamento delle macchine acquisiti durante l’erogazione del fascio, abbiamo ricostruito la struttura temporale della deposizione di dose e LET a livello di voxel, integrando tali dati in un modello di deep learning per la predizione "voxel-wise" del rischio di RICE. L’architettura combina una bi-LSTM per codificare sequenze di singoli eventi di deposizione di dose (dose-spot), un MLP per codificare caratteristiche riassuntive del trattamento a livello di voxel e un classificatore finale che fondere entrambe le rappresentazioni e restituisce la classificazione. Il modello è stato addestrato su 78,976 voxel provenienti da 17 pazienti con cordoma della base cranica e evidenza radiografica di RICE su immagini di risonanza magnetica pesate in T1. Il modello e' stato testato su un set indipendente di due pazienti (11,392 voxel), ottenendo prestazioni discrete (accuratezza bilanciata 73,51%; sensitivita' 64,10%; precisione 48,70%), con una ridotta calibrazione sui dati non visti che ha contribuito al calo della precisione. Le analisi di spiegabilità hanno identificato determinanti clinicamente plausibili: valori più elevati di LETd e di dose cumulativa, insieme a un numero inferiore di frazioni erogate, aumentavano il rischio predetto nel codificatore delle caratteristiche riassuntive del trattamento, mentre dose istantanea, LET e durata dell'irraggiamento da parte di uno spot risultavano i contributori più rilevanti nel codificatore degli eventi. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che le informazioni temporali dell’erogazione contengono un segnale rilevante per il rischio di RICE; tuttavia, sono necessari ulteriori sviluppi per migliorare la robustezza del modello, in particolare la calibrazione e la generalizzazione in presenza di la generalizzazione in presenza di shift di distribuzione, e per rafforzarne l’interpretabilità prima di un'adozione nella pratica clinica.