Structure-based virtual screening of small molecule allosteric inhibitors targeting DDR2

Ovarian cancer remains one of the leading causes of mortality among women with gyne cological disorders. Conventional chemotherapy, such as cisplatin remain a cornerstone of treatments to combat this malignancy. However, as with many drugs, chemotherapy poses many drastic side effects that cause damage to healthy tissue through the eradication of proliferating ovarian cancer cells. Through use of specific small molecules conjugated to polymeric nanocarriers, active tar geting of tumorous tissues can be exploited, resulting in the minimization of non-selective cytotoxicity. When conjugated to these nanocarriers, the synthesized chemical moieties act through the active binding to the targeted over-expressed receptor in the tumor ous microenvironment (TME), delivering the drug-loaded nanocarrier only at the site of interest. Previous research has shown the potential of a WRG-28 derived compound, a molecular allosteric inhibitor to collagen binding receptor tyrosine kinase (RTK) dis codin domain receptor 2 (DDR2), which is the over-expressed receptor in ovarian TME. Through inhibition of DDR2, this derivative can prevent metastatic tumor cell migration and colonization. This study presents the design and computational characterization of an in silico library of derivatives structurally similar to the reference ligand WRG-28, which inhibits receptor ligand-interactions through allosteric hindrance of DDR2 receptor. While this character ization was completed computationally through molecular docking, the WRG derivatives that exhibited optimal behavior have to be synthesized to evaluate the experimental and synthetic feasibility. Collectively, these findings contribute to the development of new approaches of allosteric DDR2 inhibition as an engaging approach to mitigate ovarian cancer metastasis through improving the therapeutic effect of chemotherapy

Il carcinoma ovarico rappresenta una delle principali cause di mortalità tra le neoplasie ginecologiche. La chemioterapia convenzionale, come il cisplatino, costituisce tuttora uno dei trattamenti di riferimento per contrastare questa patologia. Tuttavia, come molti agenti antitumorali, essa comporta effetti collaterali significativi dovuti alla sua citoto ssicità non selettiva, che provoca danni ai tessuti sani durante l’eradicazione delle cellule tumorali proliferanti. L’impiego di piccole molecole specifiche coniugate a nanocarrier polimerici consente di sfruttare strategie di targeting attivo verso i tessuti tumorali, riducendo la citotossicità non selettiva. Una volta coniugate ai nanocarrier, le entità chimiche sintetizzate possono legarsi selettivamente a recettori sovraespressi nel microambiente tumorale, favorendo l’accumulo del sistema veicolante il farmaco nel sito patologico. Studi precedenti hanno evidenziato il potenziale di un derivato di WRG-28, inibitore allosterico del recettore tirosin-chinasico legante il collagene Discoidin Domain Receptor 2 (DDR2), sovraespresso nel microambiente tumorale ovarico. L’inibizione di DDR2 può interferire con i processi di migrazione e colonizzazione metastatica delle cellule tumorali. Il presente studio descrive la progettazione e la caratterizzazione computazionale di una libreria in silico di derivati strutturalmente analoghi al ligando di riferimento WRG 28, mirati ad inibire le interazioni recettore-ligando tramite un meccanismo di inibizione allosterica del DDR2. A seguito di una valutazione preliminare condotta mediante dock ing molecolare, i derivati WRG con il profilo computazionale più promettente sono stati selezionati e saranno successivamente sintetizzati, al fine di valutarne la fattibilità speri mentale e sintetica. Nel complesso, questi risultati contribuiscono allo sviluppo di nuove strategie di inibizione allosterica del DDR2 come approccio innovativo per mitigare la metastatizzazione del carcinoma ovarico e, potenzialmente, migliorare l’efficacia terapeutica della chemioterapia.