Development and optimization of calcium-dependent plasticity model for spiking neural networks

Calcium-based models of synaptic plasticity offer a biophysically grounded framework for explaining the frequency and timing dependence of long term potentiation and depression at neocortical excitatory synapses. The most comprehensive implementation to date, by Chindemi et al. (2022), embedded such a model within a detailed multi-compartmental neocortical microcircuit, reproducing experimental plasticity data for layer 5 thick-tufted pyramidal cell connections with 11 free parameters, but at high computational cost and with unclear dependence on morphological complexity. Whether the core plasticity phenomenology can be reproduced without dendritic morphology, and how the model’s free parameters can be systematically calibrated, remain open questions. This thesis translates the calcium-based plasticity mechanism into a point neuron model implemented in NESTML for the NEST simulator, retaining stochastic vesicle release, NMDA and voltage-dependent calcium channel sources, the calcium integrator, and threshold based bistable efficacy dynamics, while reducing the free parameter space from 11 to 4 calcium threshold coefficients. Simulation-based inference (SBI) via Sequential Neural Posterior Estimation (SNPE) is applied to explore the parameter space and recover posterior distributions over the calcium thresholds, with two conditioning configurations tested to assess the impact of protocol selection and reference data on inference outcomes. The simplified model reproduces postsynaptic calcium transients and the principal features of the layer 5 plasticity heatmap: frequency-dependent potentiation, timing-dependent depression, and the critical 10Hz transition band, in quantitative agreement with in-vitro data, demonstrating that detailed morphological complexity is not required for the core plasticity phenomenology. SBI reveals a compact posterior manifold with structured parameter correlations and compensatory trade-offs, reducing calibration time from months to hours, while the comparative analysis of conditioning configurations establishes that protocol selection and reference data critically shape inference outcomes. The computational efficiency of the simplified model provides a practical platform for embedding biophysically grounded plasticity in large-scale spiking network simulations, and the finding that conditioning design is itself a scientific variable opens new directions for optimal experimental design in simulation-based inference.

I modelli di plasticità sinaptica calcio-dipendente offrono un quadro biofisico centrale per spiegare in che modo potenziamento e depressione a lungo termine dipendono dalla frequenza e dalla tempistica degli impulsi nelle sinapsi eccitatorie neocorticali. L’implementazione più completa fino ad oggi, realizzata da Chindemi et al. (2022), ha integrato tale modello in un microcircuito neocorticale multicompartimentale, riproducendo i dati sperimentali sulla plasticità per le connessioni delle cellule piramidali dello strato 5 con 11 parametri liberi, ma con un costo computazionale elevato e una dipendenza poco chiara dalla complessità morfologica. Rimangono dunque aperte la questioni relative alla possibilità di riprodurre la fenomenologia della plasticità rimuovendo la morfologia dendritica e alla possibilità di calibrare sistematicamente i parametri liberi del modello. Questa tesi traduce il meccanismo di plasticità basato sul calcio in un modello di neurone puntiforme implementato in NESTML per il simulatore NEST, mantenendo il rilascio stocastico delle vescicole, le sorgenti di calcio NMDA e dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, l’integratore del calcio e le dinamiche di efficacia bistabile soglia dipendenti, riducendo al contempo lo spazio dei parametri liberi da 11 a 4 coefficienti di soglia del calcio. La simulation-based inference (SBI) tramite la sequential neural posterior estimation (SNPE) viene applicata per esplorare lo spazio dei parametri e recuperare le distribuzioni posteriori sui parametri che regolano le soglie del calcio, con due configurazioni di condizionamento testate per valutare l’impatto della selezione del protocollo e dei dati di riferimento sui risultati dell’inferenza. Il modello semplificato riproduce i transitori di calcio postsinaptici e le caratteristiche principali della mappa termica della plasticità dello strato 5: potenziamento dipendente dalla frequenza, depressione dipendente dall’intervallo di tempo e banda di transizione critica di 10 Hz, in accordo quantitativo con i dati in vitro, dimostrando che la complessità morfologica dettagliata non è necessaria per la fenomenologia della plasticità di base. L’SBI evidenzia una regione compatta dello spazio posteriore dei parametri, organizzata in una struttura geometrica, in cui i parametri risultano correlati e si compensano tra loro, riducendo il tempo di calibrazione da mesi a ore, mentre l’analisi comparativa delle configurazioni di condizionamento stabilisce che la selezione del protocollo e i dati di riferimento influenzano in modo determinante i risultati dell’inferenza. L’efficienza computazionale del modello semplificato fornisce una piattaforma pratica per incorporare la plasticità basata sulla biofisica in simulazioni di reti neurali biologiche su larga scala, e la scoperta che la progettazione del condizionamento è essa stessa una variabile scientifica apre nuove direzioni per la progettazione sperimentale ottimale nella simulation-based inference.