Advancing sensor-level EEG analysis through functional connectivity and gradient mapping: application to Bipolar Disorder

Bipolar Disorder (BD) is a psychiatric condition characterized by alternating episodes of mania and depression, with a substantial impact on patients' quality of life. Growing evidence suggests that BD involves dysfunction of large-scale brain networks, motivating the need for network-level biomarkers. This thesis investigates large-scale brain organization in BD and its modulation by neuromodulation therapies, integrating phase-based electroencephalography (EEG) functional connectivity (FC) with connectivity gradient mapping at the sensor-level. While gradient approaches have been widely applied to functional magnetic resonance imaging (fMRI) and more recently to source-reconstructed EEG data, the implementation at the EEG sensor-level remains unexplored. This work advances sensor-level EEG gradient mapping by systematically evaluating inter-individual alignment strategies, establishing a methodological framework for stable and interpretable FC gradient computation in a clinical context. For the first time, the framework was applied to a pilot study examining large-scale network responses to neuromodulation in BD. Resting-state EEG was acquired in BD subjects before (T0) and after (T1) treatment and compared with healthy controls (HCs). Phase-based FC was estimated using weighted phase lag index (wPLI), selected for its robustness to volume conduction and noise. Longitudinal analyses revealed frequency-dependent modulation, with increased frontal and fronto-central connectivity after treatment, particularly in the alpha band. Connectivity gradients reproduced established large-scale organizational axes, including an anterior–posterior hierarchy and a sensory differentiation axis. Comparisons indicated largely preserved global hierarchical organization in BD, whereas neuromodulation was associated with localized gradient alterations. Overall, findings suggest that treatment primarily modulates local network configuration rather than inducing large-scale reorganization. This work extends connectivity gradient mapping to sensor-level EEG, providing a translational framework for investigating network organization and treatment-related modulation in BD.

Il Disturbo Bipolare (BD) è una patologia psichiatrica caratterizzata dall’alternanza di episodi maniacali e depressivi, con un impatto significativo sulla qualità di vita. Evidenze recenti indicano un coinvolgimento delle reti cerebrali su larga scala, evidenziando la necessità di biomarcatori di rete. Questa tesi indaga l’organizzazione cerebrale nel BD integrando l’analisi della connettività funzionale (FC) da elettroencefalografia (EEG), basata su misure di fase, con la mappatura dei gradienti di connettività a livello dei sensori. Sebbene tali approcci siano consolidati nella risonanza magnetica funzionale (fMRI) e nei dati EEG ricostruiti in spazio sorgente, la loro applicazione diretta ai dati EEG sensor-level rimane inesplorata. Il lavoro propone un framework metodologico per il calcolo stabile e interpretabile dei gradienti EEG, valutando strategie di allineamento in ambito clinico. Il framework è stato applicato a uno studio pilota volto a esaminare le risposte delle reti cerebrali alla neuromodulazione nel BD. Sono stati acquisiti segnali EEG a riposo in soggetti con BD prima (T0) e dopo (T1) il trattamento, con confronto rispetto a controlli sani (HCs). La FC è stata stimata mediante weighted phase lag index (wPLI), scelto per la sua robustezza alla conduzione di volume e al rumore. Le analisi longitudinali hanno evidenziato una modulazione dipendente dalla frequenza, soprattutto in banda alfa, con aumento della connettività frontale e fronto-centrale dopo il trattamento. I gradienti hanno riprodotto un’organizzazione coerente con la letteratura, caratterizzata da una gerarchia antero–posteriore e da un asse di differenziazione sensoriale. I confronti hanno mostrato una sostanziale preservazione dell’organizzazione globale nel BD, mentre la neuromodulazione è risultata associata a modificazioni localizzate dei gradienti. Nel complesso, i risultati suggeriscono che il trattamento moduli principalmente la configurazione locale delle reti, senza determinare una riorganizzazione su larga scala. Questo lavoro estende la mappatura dei gradienti allo spazio dei sensori EEG, proponendo un framework applicabile allo studio delle alterazioni di rete nel BD.