Connectivity-based and geometric-based reduced-order models for Alzheimer's disease progression

Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disorder worldwide, driven by the abnormal accumulation of two misfolded proteins, amyloid-β and tau. Their progression is commonly described by high-fidelity models based on partial differential equations. These models are accurate but computationally expensive, which makes parameter calibration and analyses on large cohorts impractical. This thesis addresses this challenge by leveraging reduced-order models on graphs, which trade part of the spatial fidelity for a substantial gain in computational efficiency by representing the brain through multiple graphs, each encoding a distinct biological hypothesis on protein propagation. In particular, a cross-sectional analysis compares graphs based on structural connectivity, functional connectivity, euclidean and cortical geodesic geometry, together with their hybrid and coupled amyloid-tau combinations, on the group-mean Ranasinghe template and 451 subjects from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) stratified along the AD continuum. For each protein, the reduced-order model that best reproduces the propagation pattern is identified: the long-range axonal progression of tau is best captured by the hybrid of structural connectivity and cortical geodesic geometry, while the local diffusion of amyloid-β by pure geodesic geometry. Moving to subject-specific parameter calibration, a longitudinal analysis on the 451 ADNI subjects is introduced. Since each subject-level fit is independent, the fitting workflow is parallelized across subjects, scaling with the cohort size while preserving parallel efficiency. In this setting, the subject-specific information is carried by the parameters rather than by the graphs: the reaction rate emerges as a robust biomarker of amyloid-β status and clinical stage, while the diffusion rate shows a protein-specific behavior. Overall, the two complementary analyses, cross-sectional and longitudinal, define an efficient biologically informed pipeline for AD progression, combining graph selection with scalable parameter estimation.

La malattia di Alzheimer è il disturbo neurodegenerativo più diffuso al mondo, caratterizzato dall'accumulo anomalo di due proteine mal ripiegate, la β-amiloide e la proteina tau, il cui meccanismo di propagazione è comunemente descritto da modelli ad alta fedeltà basati su equazioni differenziali alle derivate parziali. Questi modelli sono accurati ma computazionalmente onerosi, rendendo impraticabili sia la calibrazione dei parametri sia le analisi su grandi dataset. Per risolvere tali problemi, parte dell'accuratezza spaziale può essere sacrificata in favore di un guadagno sostanziale in efficienza computazionale attraverso l'introduzione di modelli a ordine ridotto che rappresentano il cervello attraverso l'uso di molteplici grafi, ognuno dei quali codifica una diversa ipotesi biologica relativa alla propagazione delle due proteine. Questa tesi conduce inizialmente un'analisi trasversale che confronta grafi basati su connettività strutturale, connettività funzionale, geometria euclidea e geometria geodetica corticale, insieme a loro combinazioni sia ibride sia accoppiate tra β-amiloide e tau, su due dataset indipendenti: un template medio di pazienti ottenuto dalla coorte di Ranasinghe e 451 soggetti dell'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) stratificati lungo il continuum biologico della malattia. Per ogni proteina, viene individuato il modello a ordine ridotto che meglio riproduce i pattern di propagazione: la progressione assonale a lungo raggio della proteina tau è descritta al meglio dalla combinazione di connettività strutturale e geometria geodetica, mentre la diffusione locale della β-amiloide dalla pura geometria geodetica. Si introduce successivamente un'analisi longitudinale sui 451 pazienti ADNI per calibrare i parametri specifici per soggetto. Poiché ogni soggetto è indipendente dagli altri, il processo di calibrazione è parallelizzato tra loro, preservando l'efficienza computazionale anche con una coorte ampia. Attraverso questa analisi, si osserva che i parametri contengono informazioni variabili tra i soggetti: il coefficiente di reazione emerge come un robusto biomarcatore dello stato di β-amiloide e dello stadio clinico, mentre il coefficiente di diffusione presenta un comportamento distinto in base alla proteina. In sintesi, le due analisi complementari, trasversale e longitudinale, definiscono una procedura efficiente e biologicamente informata per la modellazione della progressione dell'AD, combinando la selezione del grafo più accurato con una stima scalabile dei parametri a livello di soggetto.