Multimodal subject-level modeling for Alzheimer's disease classification

Alzheimer's disease is clinically staged as a three-class progression: cognitively normal (CN), mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease (AD). The intermediate MCI class is biologically heterogeneous and overlaps with both extremes and it is the dominant source of classification error. This thesis develops a leakage-controlled framework for subject-level CN/MCI/AD classification that fuses four sources of information: a 3D Tau PET model, a 3D structural MRI model, a tabular ROI-and-plasma model and a hierarchical PET-plasma model. All branches are derived from a custom preprocessing and feature-extraction pipeline applied to 881 aligned subjects from the ADNI cohort. They are aligned at the subject level and evaluated under identical, no-leak cross-validation folds, so that the multimodal fusion, built entirely on synchronized out-of-fold predictions, avoids optimistic bias. The final model is a fixed, parameter-free convex combination of the four branches. A nested superlearner serves as a robustness analysis and reproduces, rather than improves on, the fixed weights. The fusion improves significantly over every individual branch, with the largest gain on the MCI class, while a logistic meta-learner provides a complementary, MCI-oriented operating point on the same accuracy-sensitivity frontier. The work is presented as an honest baseline. It shows that multimodal fusion improves robustness, but that MCI remains the central bottleneck. This reflects a limit of the cross-sectional information rather than of the fusion mechanism and motivates reformulating the task as a continuous progression problem.

La malattia di Alzheimer è clinicamente descritta come una progressione a tre classi: soggetti cognitivamente normali (CN), con lieve compromissione cognitiva (MCI) e con malattia di Alzheimer (AD). La classe intermedia MCI è biologicamente eterogenea, si sovrappone parzialmente a entrambe le condizioni estreme e rappresenta la principale fonte di errore di classificazione. Questa tesi sviluppa un framework a controllo della leakage per la classificazione soggetto-livello CN/MCI/AD, che integra quattro fonti informative: un modello 3D di Tau PET, un modello 3D di risonanza magnetica strutturale, un modello tabulare basato su ROI e biomarcatori plasmatici e un modello gerarchico PET-plasma. Tutti i rami derivano da una pipeline personalizzata di preprocessing ed estrazione delle caratteristiche applicata a 881 soggetti allineati della coorte ADNI. I soggetti sono sincronizzati a livello individuale e valutati mediante le medesime fold di cross-validation prive di leakage; pertanto, la fusione multimodale, costruita esclusivamente su predizioni out-of-fold sincronizzate, evita stime ottimisticamente distorte delle prestazioni. Il modello finale consiste in una combinazione convessa fissa e priva di parametri dei quattro rami. Un superlearner nested è utilizzato come analisi di robustezza e riproduce, anziché migliorare, il comportamento della fusione a pesi fissi. La fusione migliora in modo significativo rispetto a ciascun ramo individuale, con il guadagno più rilevante per la classe MCI, mentre un meta-learner logistico fornisce un punto operativo complementare, maggiormente orientato alla sensibilità verso MCI, lungo la medesima frontiera accuratezza-sensibilità. Il lavoro è proposto come una baseline metodologicamente rigorosa: mostra che la fusione multimodale migliora la robustezza della classificazione, ma conferma che MCI rimane il principale collo di bottiglia. Tale limite riflette principalmente l’informazione disponibile in dati trasversali, più che un limite intrinseco del meccanismo di fusione, e motiva una futura riformulazione del problema come modello di progressione continua della malattia.