Multiscale motor control models: from physiological microcircuits to whole-brain dynamics in Parkinson's disease

Understanding the neural basis of motor control, and its breakdown in movement disorders, poses a fundamental challenge in computational neuroscience. Motor behavior emerges from complex interactions across brain regions operating on multiple spatial and temporal scales, yet most models either lack biological realism or oversimplify the interplay between subsystems. In particular, the role of cerebellar and basal ganglia circuits in both motor execution and learning remains incompletely understood, especially in pathological conditions such as Parkinson’s disease (PD), where their interaction is profoundly altered. This thesis addresses these challenges by developing a multiscale computational framework that links detailed physiological microcircuits with large-scale brain dynamics. With a microscale perspective, we construct a closed-loop spiking neural network (SNN) model capable of controlling a virtual limb in real time, grounded in the dynamics of cerebellar neurons. The model reproduces key features of sensorimotor integration and creates a framework to study how synaptic plasticity enables error-driven adaptation, providing mechanistic insight into healthy motor coordination. Expanding to the mesoscale, we incorporate cerebellar and basal ganglia circuits into a multiarea model to investigate PD-related dysfunction. Simulations reveal that dopamine-dependent cerebellar alterations not only reinforce pathological beta-band oscillations but also impair learning in tasks such as eyeblink conditioning. These results support a reinterpretation of PD pathophysiology as involving both the basal ganglia and cerebellum, with the latter playing an active role in maladaptive motor dynamics and compensatory mechanisms. At the macroscale, we embed these circuits into a whole-brain connectome model comprising 130 anatomically parcellated regions. Our simulations show that focal dopamine depletion triggers distributed spectral abnormalities, including enhanced beta synchrony, cortical gamma suppression, and thalamocerebellar low-frequency shifts, mirroring hallmark electrophysiological features of PD. Importantly, these effects emerge without manual tuning, underscoring how local microcircuit dysfunction can propagate through large-scale networks. Together, this work establishes a unified, biologically grounded modeling framework for studying motor control across scales. It provides theoretical and computational tools to explore how localized pathologies lead to distributed network disruptions in disorders like PD, and opens new avenues for simulation-driven hypothesis testing, clinical intervention planning, and the design of neuromorphic motor control systems.

Comprendere le basi neurali del controllo motorio e i meccanismi alla base della sua compromissione nei disturbi del movimento rappresenta una delle principali sfide della neuroscienza computazionale. Il comportamento motorio emerge da un’intricata rete di interazioni tra diverse aree cerebrali, che operano su scale spaziali e temporali multiple. Tuttavia, molti modelli esistenti risultano o biologicamente poco realistici o eccessivamente semplificati nel rappresentare l’integrazione tra i diversi sottosistemi neurali. In particolare, il ruolo dei circuiti cerebellari e ganglio-basali nell’esecuzione e nell’apprendimento motorio rimane ancora parzialmente chiarito, soprattutto in condizioni patologiche come il morbo di Parkinson (PD), in cui tale interazione risulta profondamente alterata. Questa tesi affronta tali problematiche proponendo un framework computazionale multiscala che connette microcircuiti fisiologici dettagliati alla dinamica cerebrale su larga scala. A livello microscopico, viene sviluppato un modello di rete neurale spiking (SNN) operante in modalità closed-loop, in grado di controllare in tempo reale un arto virtuale. Il modello è basato sulla fisiologia dei neuroni cerebellari e di altri circuiti motori funzionali, e riproduce fedelmente aspetti fondamentali dell’integrazione sensori-motoria. Questo approccio fornisce una piattaforma utile per analizzare in modo meccanicistico come la plasticità sinaptica supporti l’adattamento guidato dall’errore, elemento centrale nel coordinamento motorio sano. Estendendo l’analisi alla scala intermedia (mesoscala), il modello include anche le interazioni tra cervelletto e gangli della base per indagare le alterazioni funzionali associate al Parkinson. Le simulazioni mostrano che disfunzioni cerebellari legate alla deplezione dopaminergica contribuiscono non solo al rafforzamento di oscillazioni patologiche nella banda beta, ma anche a una ridotta capacità di apprendimento in compiti condizionati, come il riflesso del battito palpebrale. Questi risultati suggeriscono una visione ampliata della fisiopatologia del PD, in cui anche il cervelletto gioca un ruolo attivo nella generazione di dinamiche motorie disfunzionali e nei tentativi di compensazione neurale. A livello macroscopico, i circuiti cerebellari e ganglio-basali vengono inseriti in un connettoma cerebrale completo, comprendente 130 regioni anatomiche parcellizzate. Le simulazioni rivelano che la deplezione dopaminergica localizzata è in grado di generare anomalie spettrali diffuse, tra cui un aumento della sincronizzazione in banda beta, una riduzione dell’attività gamma corticale e un potenziamento delle oscillazioni a bassa frequenza nei circuiti talamo-cerebellari, in linea con i principali biomarcatori elettrofisiologici osservati nel PD. Tali alterazioni emergono spontaneamente nel modello, senza bisogno di calibrazioni manuali, evidenziando come disfunzioni locali possano propagarsi attraverso l’intera rete cerebrale. Nel complesso, questo lavoro propone un quadro teorico e computazionale unificato, basato su modelli biologicamente plausibili, per lo studio del controllo motorio a diverse scale. Il framework sviluppato consente di esplorare in modo sistematico come patologie localizzate possano generare disfunzioni distribuite, come avviene nel morbo di Parkinson, e apre nuove prospettive per la validazione sperimentale, la progettazione di interventi terapeutici personalizzati e lo sviluppo di sistemi neuromorfici per il controllo motorio.