A new approach for noninvasive administration of surfactant in preterm newborns

Infant Respiratory Distress Syndrome is a common disease in premature infants, as it affects about 1% of newborn infants and about 10% of preterm infants and is the leading cause of death among them. Its incidence decreases with advancing gestational age, from about 50% in babies born at 26-28 weeks, to about 25% at 30-31 weeks. The IRDS is caused by developmental insufficiency in surfactant production and structural immaturity of lungs. As a consequence the BPD (Broncho Pulmonary Dysplasia) is often developed causing injuries to neonatal lung that consist in inflammation, fibrosis and hypertrophy of the smooth muscle in the airways. It is mainly induced by treatment with high oxygen's concentration and mechanical ventilation with high positive pressures. Surfactant treatment has been associated with improved outcomes for the preterm infants with Respiratory Distress Syndrome. The standard treatment is a bolus instillation of natural surfactant via an endotracheal tube which has is demonstrate to reduce neonatal mortality and morbidity. When given as bolus, these doses are not dividable without loss of effect. Besides, concerns exist regarding the safety of the bolus instillation, because hemodynamic side effects of bolus instillation have been reported, such as 'peridosing adverse events', directly linked to the excessive fluid load. Moreover counter indications related to the insertion of the endotracheal tube, i.e. mechanical damages, such as broken teeth or lacerations of the tissues of the upper airway have been often reported by clinicians. Recent changes in neonatal ventilatory support modalities and newer formulations of surfactants provide an opportunity to reevaluate surfactant administration, with consideration for the use of noninvasive methods, including nebulization, with inhalation by infants supported only by nasal continuous positive airway pressure (CPAP). Nebulization has been claimed to improve distribution, to require less material, and to lack hemodynamic side effects. Furthermore, nebulized surfactant administration can be started early and is dosable. Nevertheless the experimental studies conducted to prove its efficiency exhibit contrasting results. Another approach has been proposed by Wagner et al., showing very encouraging results. It is based on surfactant atomization with the atomizer placed at the tip of the catheter (i.e. in correspondence with the retropharyngeal cavity ) which produces particles with a mean dimension of 100_m. Moreover, the atomization takes place only during the inspiratory phase (identified by the operator). The aim of the current work was to develop a surfactant administration system based on the Wagner studies. It consists of four chapters, divided in the following way: The first chapter can be further divided in three sections. In the first one the Infant respiratory system is described , underlining the differences in terms of muscles recruited during breathing , the fetal and postnatal lung development and growth, and the role of surfactant in preventing the collapsing of alveoli. The second part is about the IRDS, its symptomatology, the effects on the lungs and its development in BPD. Furthermore the current surfactant based treatment is described and its counter-indication and side effects The last part reports an overview of the studies investigating alternative treatments, especially the ones regarding the nebulization and the atomization approaches. In the second chapter the prototype developed for surfactant atomization is described, and it can be again divided in three sections. In the first one, the requirement analysis are presented within respect to the respiratory parameters of the infant. They regard the respiratory frequency of the newborn, the inspiratory and expiratory time, the dose to be delivered and the time in which the delivery must be completed. These parameters are necessary to assess the correct flow rate and sampling frequency of the respiratory signal. In the second part the experimental setup is described, with its principal components: the infusion pump and the atomizing catheter. In the third part the procedure for the retropharyngeal pressure signal acquisition is reported. It has been obtained by an invasive sensor for arterial blood pressure measurements, exploiting the surfactant column to transmit the pressure sensed at the tip of the catheter up to the pressure sensor. The fluctuation of the retropharyngeal pressure are essential to synchronize the administration of surfactant with the inspiratory phase. In addition the realized test-lung employed in all the simulations conducted is described. In the last part of the chapter is reported the description of the algorithms implemented, one to allow the communication between microcontroller and pc and to assess switching on/off signals or flow rate values, the other to predict the breathing pattern of the infant and to synchronize the surfactant delivery with the inspiratory phase. In the last chapter the validation test conducted on the prototype and their results are listed. The first set of experiments regards the surfactant atomization, thus the respect of the dimensions requirements of the atomized particle. The fulfillment of the requirements has been investigated with two different techniques: in the first the particle size has been evaluated by collecting the drops, immediately observing them by an optical microscope and segmenting the image by an appropriate algorithm; in the second one a commercial diffractive laser analyzer has been exploited. Both the experiments gave the expected result. The second set of experiments was about the sensor characterization and its validation as a retropharyngeal pressure measurement by comparing it with the pressure measured by a standard pressure sensor. In the third part the experiments conducted by Chiesi are reported. The goal of these experiments was to verify the maintaining of the chemical and physical properties of the atomized surfactant. The surfactant atomization took place in the TbmLab, than it has been immediately sent to the Chiesi laboratories in Parma. Here it has been administrated as a bolus on groups of rabbits whose lungs had been lavaged with saline solution. The results demonstrated that the atomization does not modify the surfactant properties. In the last section the validation of the predictive algorithm is described. It has been tested on signals already available, acquired with a protocol close to the one hypothesized for this application. The validation has been assessed through a Bland Altman test and through the calculation of the determination coefficient. Finally, the conclusions chapter illustrates the high potential of the developed administration system, considering its non-invasivity within respect to the current therapy. About the future development, it will be necessary to evaluate the effectiveness of the atomization process, then, if the results will be as good as expected, clinical trials on preterm infants will take place.

La Sindrome da Distress Respiratorio Neonatale (IRDS, Infant respiratory distress syndrome) è una patologia molto diffusa nei neonati, colpisce l'1% dei neonati e il 10% dei nati pretermine e ne costituisce la principale causa di morte. La sua incidenza decresce all'aumentare dell'età gestazionale, dal 50% nei nati alle 26-28 settimane, fino al 25% nei nati tra le 30 e 31 settimane. L'IRDS si sviluppa subito dopo la nascita e i suoi sintomi caratteristici sono tachipnea, tachicardia, recessione della gabbia toracica, suoni espiratori, cianosi durante gli sforzi respiratori. Al progredire della malattia, il bambino può sviluppare insufficienza ventilatoria (aumento di concentrazione di anidride carbonica nel sangue) e periodi di apnea (prolungata cessazione del respiro). Spesso la IRDS sfocia nella displasia bronco-polmonare (BPD, bronchopulmonary dysplasia), che comporta danni alla struttura polmonare del neonato, dovuti a infiammazione, fibrosi, e ipertrofia della muscolatura liscia delle vie aeree. La causa principale di questo follow-up è legata ai trattamenti con alta concentrazione di ossigeno e ventilazione meccanica ad alte pressioni positive, somministrati ai neonati per garantire una corretta ossigenazione. l'immaturità generale del polmone determina nei nati pretermine anche una carenza nella produzione di surfattante con conseguente disomogeneità nella ventilazione polmonare e uno sbilanciamento nel rapporto ventilazione/perfusione. Si riscontra anche una maggiore permeabilità capillare, il che spesso porta all'inibizione secondaria del surfattante e ad un progressivo peggioramento delle condizioni, se non si attua un intervento tempestivo mirato ad invertirne la tendenza. Il trattamento dei pretermine che presentano i sintomi della IRDS prevede la somministrazione di surfattante esogeno di origine sintetica o animale. Il metodo di somministrazione correntemente utilizzato nella pratica clinica consiste nell'intubazione del neonato e nella contemporanea instillazione di un bolo per via endotracheale. Questa tecnica presenta molti effetti collaterali non trascurabili: temporanea ipossia, ipercapnia, e variazioni nella velocità del flusso sanguigno cerebrale, e talvolta anche emorragia polmonare. A questi effetti, legati alla somministrazione istantanea di un grosso quantitativo di liquido, sono associati anche i danni meccanici correlati al procedimento di intubazione. Quindi danni alla lamina dentale e ai tessuti molli, come per esempio alla mucosa tracheale. Questi effetti collaterali fanno sì che il surfattante venga somministrato solo in caso di effettivo bisogno e non come trattamento profilattico, che potrebbe giovare al corretto sviluppo polmonare e diminuire il rischio di sviluppare ulteriori patologie. Per queste ragioni da tempo si cerca una procedura di somministrazione del surfattante alternativa che consenta un trattamento non invasivo. Una promettente possibilità consiste nella somministrazione del surfattante nebulizzato unitamente a tecniche di respirazione assistita (cPap), modificando il circuito ventilatorio per inserire un nebulizzatore. Gli studi condotti sul surfattante nebulizzato hanno però portato a risultati contrastanti. In questo panorama scientifico si inserisce uno studio pubblicato da Wagner et al, nel quale si procedeva all'atomizzazione del surfattante con particelle di dimensione sensibilmente maggiore rispetto agli studi precedenti (100_m contro i2 6_m), attraverso una diversa posizione dell'atomizzatore, posto in punta di catetere, in corrispondenza della cavità retrofaringea. In questo modo si escludono le vie aeree superiori che altrimenti filtrerebbero particelle di così grande dimensione, che si ritiene siano la chiave dell'efficacia del trattamento. A partire da questa pubblicazione si è sviluppato il presente studio, consistente nella realizzazione di un sistema in grado di atomizzare surfattante e somministrarlo in corrispondenza della sola fase inspiratoria. Il lavoro è diviso in quattro diversi capitoli. Il primo capitolo è diviso in tre sezioni principali: nella prima sezione viene descritto il sistema respiratorio infantile concentrandosi sulle differenze rispetto a quello dell'adulto per quanto riguarda la meccanica e i muscoli coinvolti. In seguito si affronta lo sviluppo del sistema respiratorio nella fase fetale e post natale. Nella seconda parte viene descritta la sindrome da distress respiratorio infantile e la sua degenerazione in displasia broncopolmonare, soffermandosi soprattutto sulla composizione del surfattante in neonati affetti da questa patologia e sul trattamento in ambito clinico, limitatamente alla somministrazione di surfattante esogeno, sottolineandone i principali effetti collaterali di essa. Nell'ultima parte è riportata una visione d'insieme della letteratura riguardante i trattamenti alternativi studiati, con particolare attenzione alla procedura di nebulizzazione e atomizzazione del surfattante. Nel secondo capitolo è descritto il prototipo sviluppato per atomizzare il surfattante, ulteriormente divisibile in tre parti fondamentali. Nella prima parte vengono elencati i requisiti di sistema rispetto alla dose necessaria e ai parametri respiratori del neonato, nella seconda parte viene descritto il setup sperimentale, costituito fondamentalmente da una pompa per infusione e da un catetere per atomizzazione. Infine nella terza parte viene accuratamente descritto il procedimento di acquisizione del segnale di pressione retrofaringea, fondamentale per poter somministrare il surfattante in sincrono con la fase inspiratoria del neonato. In particolare questo viene ottenuto con un sensore per la misura cruenta di pressione arteriosa, utilizzato sfruttando la colonna di surfattante come trasduttore di pressione retrofaringea. Inoltre viene descritto il test-lung realizzato, utilizzato in tutte le simulazioni effettuate. Nell'ultima parte vengono riportati l'algoritmo di controllo del microcontrollore per la comunicazione con il pc e per il controllo del motore, e l'algoritmo predittivo in grado di sincronizzare l'atomizzazione con la fase inspiratoria. Il terzo capitolo contiene i risultati ottenuti con il sistema descritto. Nella prima sezione si descrivono gli esperimenti condotti sull'atomizzazione del surfattante, attraverso i quali si è verificato che il requisito relativo alla dimensione delle particelle fosse stato rispettato. Il controllo delle dimensioni è stato effettuato con due tecniche distinte: nella prima si è proceduto all'atomizzazione e poi si è verificata la dimensione delle particelle con un sistema di microscopia e un algoritmo di segmentazione; nella seconda si utilizzato un sistema commerciale, costituito da un laser diffrattivo per l'analisi della dimensione di particelle. Entrambi i metodi hanno dato risultati in accordo con le dimensioni volute. Nella seconda parte viene descritta la caratterizzazione del sensore di pressione e la sua validazione attraverso il confronto con la pressione rilevata da un sensore di pressione standard. Nella terza sezione vengono riportati i risultati degli esperimenti condotti dalla Chiesi, il cui scopo era dimostrare il mantenimento delle proprietà chimico-fisiche del surfattante dopo l'atomizzazione. Per eseguire gli esperimenti il surfattante è stato atomizzato al TbmLab (Politecnico di Milano) e immediatamente inviato presso i laboratori della Chiesi (Parma.). Qui è stato somministrato in forma di bolo a gruppi di conigli i cui polmoni sono stati preventivamente lavati con soluzione salina. I risultati hanno dimostrato che l'atomizzazione non modifica le proprietà del surfattante. Nell'ultima sezione infine, viene descritta la procedura di validazione dell'algoritmo predittivo, testato su alcuni segnali già disponibili acquisiti con un protocollo simile a quello ipotizzato per questa applicazione. La validazione viene effettuata attraverso i test di Bland Altman e attraverso il calcolo del coefficiente di correlazione lineare. Il capitolo delle conclusioni illustra infine le elevate potenzialità del sistema di somministrazione del surfattante sviluppato, considerando soprattutto la sua non invasività rispetto al trattamento correntemente in uso. Per quanto riguarda gli sviluppi futuri, sarà necessario condurre test su animali pre-termine per verificare l'effettiva efficacia del processo di atomizzazione, poi se questa darà i risultati sperati, si potrà passare ad effettuare dei test clinici su neonati pre-termine.