Analisi della relazione QT-RR prima e dopo head-down bed-rest mediante modello tempo invariante e tempo variante

The condition of prolonged microgravity, simulated or real, leads to major changes in the cardiovascular system; in particular an area of considerable interest is the analysis of ventricular repolarization as this phase of the cardiac cycle changes due to differences in gravity force. This field of investigation was undertaken after that a number of astronauts, on their return to Earth, revealed the occurrence of cardiac arrhythmias; is also reported in the literature, the occurrence of premature ventricular contractions during the Gemini and Apollo missions [Charles et al., 1994], [Hawkins et al., 1975]. The possible increase in risk of occurrence of cardiac arrhythmias caused by microgravity condition, led to study this relationship. Several studies as [Rossum et al., 1997] and [D'Aunno et al., 2003] detected the onset of abnormal ECG tracings after a period in orbit, however, has not yet been clarified the common origin of this phenomenon. Recently, advanced techniques of processing of the ECG were developed, together with the creation of suitable experimental protocols, in order to explicate in detail the phenomenon of repolarization. The purpose of this Thesis, in collaboration with the group of signal processing (Prof. Pablo Laguna), University of Zaragoza, is therefore to study the relationship between ventricular repolarization and heart rate; more specifically adaptation to sudden variation (acceleration/deceleration) induced to the duration of the cardiac cycle (RR interval), by the application of time invariant and time variant models. The Head-Down Bed-Rest is a protocol used to simulate weightlessness on the human body for more or less prolonged periods [Pavy et al., 2007]. The subject must lie in a supine position in bed with the head-down tilted (-6 degrees) so as to have a redistribution of fluids from the bottom to the top of the body; this condition causes an increase in the stimulation of aortic and carotid baroreceptors resulting in a decrease of plasma volume. At the end of this period the subjects manifested intolerance to the orthostatic position and a reduced capacity to perform exercise due to the return of the liquids in the lower part of the body and altered sensitivity of the mechanoreceptors [Aletti et al., 2009]. This Thesis considers the data of 10 male volunteers obtained in the experimental campaign (MTBR - Medium-Term Bed-rest, 21 days) promoted by the European Space Agency (ESA). In this study, was implemented the project 'Evaluation of changes in cardiac repolarization During bed-rest experiments' (PI Dr. EG Caiani), supported by the Italian Space Agency (ASI), focused on the acquisition of the ECG (Holter 24 hours during tilt and VO2max) with the aim to assess how the condition of microgravity can affect ventricular repolarization in healthy volunteers. After having appropriately pre-processed the ECG recordings acquired during tilt test and VO2max test, were extracted series of variability RR, QTapex and QTend; the extraction process of the cardiac waves showed that the algorithm used for detection and delineation [Martinez et al., 2004], has never been validated for high heart rates, is not very robust for the Tend wave delineation when the RR intervals are too short. For this reason, we proceeded by the analysis of the QTapex adaptation, despite not represents the complete information on the repolarization. With the succession of these intervals we examined the relationship between QTapex and RR by time invariant and a time variant model. The first model [Pueyo et al., 2004] identifies the best regression model, subject specific, chosen among ten possible, in order to capture the duration and the profile of the hysteresis between QTapex and the inverse of the heart rate; the second [Pueyo et al., 2008], which is also specific patient, carries out an analysis beat to beat to describe dynamically the changes in the RR and QTapex intervals. The time invariant analysis (TinV) considers the RR series as input signal of the system, composed of two blocks, while the intervals QTapex as output. The first block is a FIR filter time invariant and the second a biparametric linear function, that is also time invariant, which selects one of 10 possible regression models representing a wide range of physiologically plausible relations. This model rests on the assumption that the interval QTapex is influenced by the history of the previous RR and this dependency can be modelled through a weighted average of these intervals implemented by FIR filter. The second block, however, indicates the relationship between the QTapex and the RR weighted average. This method was validated by studying Holter recording to identify the risk parameters for discrimination between post-myocardial infarction patients at high and low risk of arrhythmic death. The time variation model (TV) is a generalization of the previous method, because the memory of the FIR filter is time variant as well as the non-linear function, that relates the intervals QTapex to the weighed RR, by a first degree Taylor polynomial. The necessity of this generalization lies, from a clinical perspective, on the importance of detecting repolarization heterogeneity during ECG recording dynamically. Both models were applied to the RR and QTapex series presenting abrupt changes in both acceleration (beginning of test: tiltdown and VO25) and deceleration phase (end of test: tiltup and VOEnd). The most informative parameters extracted for the study of adaptation are: lambda (the time constant of the model), m90 (number of beats in which preceding cardiac cycles have an effective influence on QT), and mQTc (average of the corrected QT interval). The first analysis was performed on the parameters obtained, in order to ascertain that the two experimental tests induce the same physiological response, in terms of QTapex adaptation to sudden changes in heart rate, in single patient. This test was carried out by calculating the difference in RR series amplitude (measured between the beginning of the test and the end of the transient), between the acceleration induced by both of experimental protocols. The amplitudes are not significantly different. Analyses through the two models produced conflicting results: the TinV found no differences between the parameters of tiltdown and VO25, while the TV showed an increase of lambda and m90 at VO25. These results can be interpreted as the differences of the transient, not in terms of amplitude but of QTapex adaptation speed that only the time variant analysis is able to highlight. In the same way we analysed what occurs during the deceleration on the registration detected by the two tests pre-bed-rest. In this case the methods TinV and TV responded in a similar way as they take the difference in RR series amplitude (between tiltup and VOEnd). The subsequent analysis was focused on the effects of HDBR comparing firstly tilt test to BDC-2 and R+0 and subsequently VO2max pre and post bed-rest. In tiltdown the results supplied by the methods are discordant; in fact, the results of TinV seem unreliable in this context returning a decrease of mQTc which is in contrast with what described by [D'Aunno et al., 2003]. The time variant method, in contrast, showed a significant increase of m90 and lambda in R+0 and we could correlate that with less tolerance to tilt testing found after 21 days of bed-rest; but it remains unclear what physiological mechanisms could express this relationship. The results of the deceleration (tiltup) were not significant between pre and post bed-rest with both methods. A possible interpretation of what was provided by the TV analysis is a depressed sympathetic activity induced by HDBR (detected in tiltdown) and maintained parasympathetic activity (no differences in tiltup pre and post bed-rest). Similar analyses were performed to test VO2max. The amplitudes of the RR difference were significantly reduced in R+0 because bed-rest, increasing the resting heart rate, limits the range of RR intervals. From this study it was found that the methods applied, supply complementary results in the deceleration of heart rate for which no differences were found, while the discordant results obtained in the acceleration phase show that the TV seems to be more prone to capture the complete information about QTapex-RR adaptation.

La condizione di microgravità prolungata, simulata o reale, induce importanti cambiamenti sul sistema cardiovascolare; in particolare è un ambito di rilevante interesse l’analisi della ripolarizzazione ventricolare poiché questa fase del ciclo cardiaco muta a fronte di variazioni gravitazionali. Questo campo di indagine è stato intrapreso dopo che numerosi astronauti, al loro ritorno sulla Terra, hanno manifestato l’insorgenza di aritmie cardiache; in letteratura si riporta inoltre, l’insorgenza di contrazioni ventricolari premature durante le missioni Gemini e Apollo [Charles et al., 1994], [Hawkins et al., 1975]. Il possibile incremento del rischio di comparsa di aritmie cardiache causate dalla condizione di microgravità ha portato allo studio di tale relazione. Diversi studi come [Rossum et al., 1997] e [D’Aunno et al., 2003] hanno rilevato l’insorgenza di tracciati elettrocardiografici anomali dopo un periodo in orbita, tuttavia non è stata ancora chiarita l’origine comune di tale fenomeno. Negli ultimi anni tecniche avanzate di elaborazione del tracciato ECG sono state sviluppate, unitamente alla creazione di protocolli sperimentali più idonei, per esplicare in maniera esaustiva il fenomeno della ripolarizzazione. Lo scopo di questa Tesi, svolta in collaborazione con il gruppo di elaborazione dei segnali (Prof. Pablo Laguna) dell’Università di Saragozza, è quindi quello di studiare la relazione della ripolarizzazione ventricolare con la frequenza cardiaca e più precisamente il suo adattamento a brusche variazioni (accelerazioni/decelerazioni) indotte alla durata del ciclo cardiaco (intervallo RR), mediante l’applicazione di modelli sia tempo invarianti che tempo varianti. L’Head-Down Bed-Rest è un protocollo di studio impiegato per simulare l’assenza di gravità sul corpo umano per periodi più o meno prolungati [Pavy et al., 2007]. Al soggetto è richiesto di giacere in posizione supina in un letto che forma un angolo di 6° rispetto l’orizzontale in modo da avere una ridistribuzione dei fluidi corporei dalla parte inferiore alla parte superiore del corpo; questa condizione provoca un incremento della stimolazione dei barocettori aortici e carotidei con conseguente diminuzione del volume plasmatico. Alla fine di tale periodo si manifesta un’intolleranza alla posizione ortostatica e una ridotta capacità di compiere esercizio a causa del ritorno dei liquidi nella parte inferiore del corpo e dell’alterata sensibilità dei meccanorecettori [Aletti et al., 2009]. Per questa Tesi si sono considerati i dati acquisiti, su 10 volontari maschi, nella campagna sperimentale (MTBR - Medium Term Bed-Rest, 21 giorni) promossa dall’Agenzia Spaziale Europea (ESA). In tale studio, è stato implementato il progetto ‘Evaluation of changes in cardiac repolarization during bed-rest experiments’ (PI Dr. EG Caiani), supportato dalla Agenzia Spaziale Italiana (ASI), focalizzato all’acquisizione del segnale ECG (sia Holter 24 ore che durante tilt e VO2max) con l’obiettivo di valutare come la condizione di microgravità possa influenzare la ripolarizzazione ventricolare in volontari sani. Dopo aver opportunamente pre-processato le registrazioni ECG acquisite durante tilt test e la prova di VO2max, si sono estratte le serie di variabilità RR, QTapex e QTend; il processo di estrazione delle onde cardiache ha mostrato che l’algoritmo di detezione e delineazione impiegato [Martinez et al., 2004], non validato su elevate frequenze cardiache, è poco robusto per la delineazione della fine dell’onda T in intervalli RR troppo brevi. Per questo motivo si è proceduto con l’analisi dell’adattamento di QTapex nonostante non rappresenti tutta l’informazione sulla ripolarizzazione. Con la successione di questi intervalli si è proceduto all’analisi della relazione QTapex-RR mediante un modello tempo invariante e uno tempo variante. Il primo [Pueyo et al., 2004] individua il miglior modello di regressione, soggetto specifico, scelto tra dieci possibili, in modo da catturare la durata e il profilo dell’isteresi tra QTapex e l’inverso della frequenza cardiaca; il secondo [Pueyo et al., 2008], anch’esso paziente specifico, effettua un’analisi battito-battito per descrivere dinamicamente i cambiamenti dell’intervallo QTapex alle variazioni di RR. L’analisi tempo invariante (TinV) considera la serie di variabilità RR come segnale di ingresso del sistema, composto da due blocchi, mentre gli intervalli QTapex come uscita. Il primo blocco è un filtro FIR tempo-invariante e il secondo una funzione lineare biparametrica, anch’essa tempo-invariante, che seleziona uno tra 10 possibili modelli di regressione rappresentanti un ampio range di relazioni fisiologicamente plausibili. Questo modello si appoggia sull’ipotesi di partenza che l’intervallo QTapex è influenzato dalla storia degli RR precedenti e questa dipendenza può essere modellizzata attraverso una media pesata di questi intervalli attuata dal filtro FIR. Il secondo blocco, invece, indica la relazione tra il QTapex e la media ponderata degli RR in uscita dal primo blocco. Questo metodo è stato validato attraverso lo studio di registrazioni Holter per individuare dei parametri di discriminazione del rischio di insorgenza di aritmie cardiache in pazienti post infartuati al miocardio. Il modello tempo variante (TV) è una generalizzazione del metodo precedente; infatti, la memoria del filtro FIR è tempo variante così come la funzione non lineare, che relaziona gli intervalli QTapex alla serie degli RR pesati, mediante un polinomio di Taylor di primo grado. La necessità di questa generalizzazione risiede, dal punto di vista clinico, nell’importanza di rilevare eterogeneità della ripolarizzazione in istanti specifici della registrazione ECG. Entrambi i modelli sono stati applicati alle porzioni di segnale di variabilità cardiaca e di QTapex che presentavano cambiamenti repentini sia in fase di accelerazione (inizio test: tiltdown e VO25) che in fase di decelerazione (fine test: tiltup e VOEnd). I parametri estratti ritenuti più informativi per lo studio dell’adattamento sono lambda (costante di decadimento in battiti dell’esponenziale riferita alla somma cumulativa dei pesi), m90 (numero di battiti in cui l’intervallo QT è maggiormente influenzato dai battiti precedenti) e mQTc (media delle correzioni sull’intervallo QT). La prima analisi eseguita sui parametri ottenuti, è stata volta ad accertare che i due test sperimentali inducessero una risposta fisiologica, in termini di adattamento del QTapex alle repentine variazioni della frequenza cardiaca, uguale nel singolo soggetto. Questa verifica è stata attuata calcolando la differenza di ampiezza (valutata tra inizio del test e fine del transitorio), della serie di variabilità tra l’accelerazione indotta da uno e dall’altro protocollo sperimentale, che è risultata non essere significativamente diversa. L’analisi mediante i due modelli ha prodotto risultati discordanti: il TinV non ha rilevato diversità tra i parametri del tiltdown e del VO25 mentre il TV ha mostrato un incremento dei parametri lambda e m90 nel transitorio VO25. Questi risultati si possono interpretare alla luce delle differenze del transitorio, non in termini di ampiezza, ma di velocità di adattamento del QTapex che solamente l’analisi tempo variante riesce a evidenziare. Allo stesso modo si è verificata la fase di decelerazione sui tracciati pre bed-rest rilevati mediante i due test. In questo caso i metodi TinV e TV hanno risposto in maniera analoga cogliendo quindi la diversa ampiezza (tra tiltup e VOEnd) delle serie di variabilità in esame. Le analisi successive si sono focalizzate sugli effetti del HDBR confrontando dapprima il tilt test a BDC-2 e R+0 e in seguito VO2max pre e post allettamento. In tiltdown i risultati forniti dai metodi sono discordanti; infatti, i risultati del TinV sembrano poco affidabili in questo contesto restituendo una diminuzione di mQTc che è in contrasto con quanto descritto da [D’Aunno et al., 2003]. Il metodo tempo variante, al contrario, ha evidenziato un incremento significativo di lambda e m90 in R+0 che potrebbe essere messo in relazione con la minor tolleranza al tilt test riscontrata dopo 21 giorni di bed-res; tuttavia non sono chiari i meccanismi fisiologici tramite i quali tale legame possa estrinsecarsi. I risultati della fase di decelerazione (tiltup) sono risultati non significativi tra pre e post bed-rest con entrambi i metodi. Una possibile interpretazione a ciò che è stato fornito dall’analisi TV è una depressa attività del sistema simpatico indotta dal HDBR (rilevata nel tiltdown) e una mantenuta attività del parasimpatico (nessuna differenza nel tiltup). Analoghe analisi sono state effettuate per il test di VO2max. L'ampiezza della differenza di RR è risultata significativamente ridotta in R+0 a causa dell’allettamento, che aumentando la frequenza cardiaca a riposo, limita l’escursione degli intervalli RR. Da questo studio è emerso che i metodi applicati sono risultati complementari nelle fasi di decelerazione della frequenza cardiaca per le quali non sono state riscontrate differenze; mentre i risultati discordanti ottenuti in fase di accelerazione hanno evidenziato che il TV sembra essere maggiormente prono a cogliere il contenuto informativo della dinamica dell’adattamento QTapex-RR.