Thoraco-abdominal asynchronies : methodological aspects and their significance for functional respiratory evaluation

The monitoring of chest wall asynchronies is a useful and non-invasive indicator of respiratory muscle dysfunction or respiratory muscle load. The chest wall can be thought of as consisting of three compartments: the pulmonary ribcage (RCp), that is the zone of ribcage apposed to the lungs, the abdominal ribcage (RCa), that is the zone of ribcage apposed to the diaphragm and the abdomen. The ribcage and the abdomen are separated from each other by the diaphragm, which represents the main respiratory muscle. Other respiratory muscles are the ribcage muscles and the abdominals. During quiet breathing in healthy people, the respiratory muscles are synchronized with each other: the diaphragm and the rib cage muscles contract during inspiration causing a decrease in pleural pressure and allowing air flow to enter the lungs. At the same time with muscle contraction the rib cage is expanded and the abdominal content is pushed outward. In some pathological conditions, however, the chest wall compartments may not move synchronously. Ribcage asynchronies (pulmonary vs abdominal ribcage) and thoraco-abdominal asynchronies (pulmonary ribcage vs abdomen) are observed in many respiratory disorders and/or respiratory muscle dysfunctions. For example, rib cage asynchronies are often detected in patients affected by Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). In these patients the diaphragm is flatter than in normal subjects, so the expansion of the lower ribcage caused by diaphragmatic contraction is less effective. Consequently, an uncoordinated expansion of the two ribcage compartments occurs, leading to ribcage distortion. Chest wall asynchronies can also be noticed in neuromuscular diseases and quadriplegia. In spinal muscular atrophy (SMA) the ribcage muscles are paralyzed while in myopathies (i.e. Duchenne muscular dystrophy, DMD) diaphragmatic weakness or even paralysis may occur. Chest wall asynchronies are also common in infants and children with parenchymal processes (such as hyaline membrane disease, pneumonia and pulmonary edema), obstructive lower airways disease (such as bronchiolitis, asthma and broncho-pulmonary dysplasia) or sleep diseases. However, nowadays, a reliable measure of chest wall asynchronies is still difficult to obtain for the lack of a robust method to detect and quantify asynchronies. In literature, the most frequently used method is Lissajous loop analysis, although it is known that it shows several limitations. This method measures the asynchrony between two signals in terms of phase angle. The phase angle is computed by plotting a Lissajous figure of the two compartmental volumes and measuring the ratio of the width of the loop thus formed at the midpoint of the first signal excursion, and the overall excursion of the second signal, and taking the arcsine of this number. Some of the limits of this method are: 1) the implicit assumption that both the signals are sinusoidal, and simply shifted in phase relative to one another; 2) the presence of a high error in the measure when the pattern produces a “figure-8” Lissajous figure and 3) the fact that the analysis is limited at only one normalized breath, so it doesn’t give the possibility to complete a breath by breath analysis. For these reasons the necessity to evaluate the existing methods by a comparative analysis and the necessity to propose new methods for measuring chest wall asynchronies are evident, in an attempt to suggest a reliable methodology to quantify breathing asynchronies. Moreover up to now in literature a breath by breath asynchronies analysis does not exist. The aim of this thesis are: -to assess the performance of the existing methods for measuring chest wall asynchronies; -to provide new methods to quantify asynchronies; -to compare and evaluate the reliability of all these methodologies; -to investigate the significance of asynchronies in functional respiratory evaluation; -in particular to apply the methodologies in different pathologies, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), glycogenosis (GLYCO), osteogenesis imperfecta (OI), Duchenne muscular dystrophy (DMD), and in different conditions (posture and age), in order to add information relating to the action of respiratory muscles, using the measure of chest wall asynchronies; -to add information, in terms of chest wall asynchronies, to better understand a particular clinical situation in which the evaluation of respiratory muscle function is not obvious, such as weaning from mechanical ventilation in difficult-to-wean patients. The first part of the work concerned the implementation of the methods for quantifying chest wall asynchronies using the program Matlab®. These methods are briefly described here. The methods already used in literature are: - Lissajous analysis (L) The Lissajous method is a phase angle analysis of the Lissajous figure formed when two signals S1(t) and S2(t) are plotted against each other (S1(t) in ordinate, S2(t) in abscissa). It computes the phase angle  between the two signals as: = arcsin ( m⁄(s)) , where m is the width of the loop at half excursion of S1(t) and s is the entire excursion of S2(t). The direction of the loop identifies the sign of the phase angle (positive or negative). - Cross-correlation method (CC) Cross-correlation is used to determine the phase angle  between two signals S1(t) and S2(t). The two signals are multiplied together and integrated over their duration. One signal is then shifted relative to the other, and the process repeated. When the signals have been shifted by the amount of asynchrony between them, the resulting integral is maximal. - Paradoxical motion time method (PM) It determines the percentage of time the signal S(t) is moving in opposite direction to another reference signal. If there is no asynchrony, then there is no paradoxical motion, while if the signals are completely out of phase, then paradoxical motion will be present 100% of the time. Evaluating the first derivative of the signal during inspiration and expiration is possible to compute the inspiratory and expiratory paradox times, %tpi (100%) and %tpe (100%). Considering only the paradox present in the first 25% and 50% of inspiration and expiration, other two percentages of time for each stage ((%tpi (25%), %tpi (50%) for inspiration and %tpe (25%), %tpe (50%) for expiration) may be computed. Three new methods were proposed and implemented to study chest wall asynchronies. They are: - Least square fitting method (LS) This method computes the phase angle  between two signals S1(t) and S2(t), as phase of the transfer function between two sinusoidal signals S1*(t) e S2*(t), computed using the least square fitting.   - Normalized difference method (ND) The ND method computes the phase angle  between two signals S1(t) and S2(t) using the difference signal computed as S1(t)-S2(t) between the two normalized in time and amplitude signals in entrance. The computed area under the rectified normalized difference signal is compared with the values of area calculated in sinusoids shifted by a phase angle between -180° and 180°. Implicit in this method is the assumption that S1(t) and S2(t) are sinusoidal. Computed the phase angle by the sinusoidal transfer function, the sign of phase shift is determined by the not rectified difference signal. - First derivative of the normalized difference method (FDND) This method studies in more detail the chest wall asynchronies in terms of distribution of asynchronies in different portions of inspiration and expiration. A high value of the first derivative of the normalized difference means a high concentration of asynchrony in that portion of a template breath. All methods were first tested on simulated pure sinusoidal signals and sinusoidal signals with 10% noise level. Then they were applied on chest wall compartmental signals in different pathologies and conditions, including control subjects. Two different studies were conducted to study chest wall asynchronies on different groups of patients: the first study on different pathologies was performed on previously acquired data available at TBM Lab, Politecnico di Milano, while the second one was conducted at Ventilation Inpatient Centre (V.I.C.) in Aintree University Hospital (Liverpool, UK), where I collaborated during the acquisition phase. The first study aimed to evaluate asynchronous phenomena from respiratory signals in different pathologies (COPD, GLYCO, OI and DMD) in order to add information relating to the assessment of the action of respiratory muscles in different pathologies by means of chest wall asynchronies. The second study includes patients being weaned from mechanical ventilation, with the aim to better understand changes in chest wall motion during the weaning process. In both the studies an Optoelectronic Pletysmography (OEP) system was used to measure chest wall compartmental movements. It was found that least squares fitting and cross correlation methods are the most reliable for measuring chest wall asynchronies. Moreover the least square fitting method gives us the analysis of asynchrony on a breath by breath basis. Compartmental paradoxical motion and asynchronies may be studied using the paradoxical motion time method and the first derivative of the normalized difference, to obtain, for the first time, a within breath information. More important it was demonstrated that the measure of chest wall asynchronies using OEP is a reliable and non-invasive tool to study the function of the respiratory muscles in different pathologies and under different conditions. The thesis is arranged in four chapters: -the first chapter is an introduction to the structure and function of the respiratory system and to chest wall asynchronies. In particular it is divided in three sections. The first section describes the respiratory mechanics, in particular the action of the respiratory muscles and the chest wall compartmental modeling. The second section defines what the chest wall asynchronies are, why they are studied and which devices and methods to quantify chest wall asynchronies are present in literature. In the third section the goals of this thesis are summarized; -the second chapter is divided into five sections. The first section describes the new and existing methods to study chest wall asynchronies. The second section explains on which signals these methods were applied (simulated sinusoids and physiological volumes). Volume data refer to patients included in the first study. The third section illustrates the data analysis completed on volume signals, before the application of the methods. The fourth section introduces the statistical analysis. The fifth section shows and discusses the results obtained; -in the third chapter the study conducted in Liverpool (UK), that is weaning from mechanical ventilation is treated. In particular it is divided in three sections. The first section introduces the importance of weaning from mechanical ventilation as a clinical issue of extreme interest nowadays. The second section describes the acquisition protocol, the patients involved in the study, the data and the statistical analysis. The third section illustrates and discusses the results obtained; -in chapter four the conclusions and future developments are summarized.

La misura delle asincronie della parete toraco-addominale è un indicatore non invasivo molto utile a valutare la disfunzione dei muscoli respiratori o del loro carico. La parete toraco-addominale è formata da tre compartimenti: la gabbia toracica polmonare, ossia la parte della gabbia toracica apposta ai polmoni, la gabbia toracica addominale, ossia la zona apposta al diaframma e l’addome. La gabbia toracica e l’addome sono anatomicamente separati tra loro dal diaframma, che è il principale muscolo respiratorio. Gli altri muscoli coinvolti durante la respirazione sono i muscoli della gabbia toracica e gli addominali. Durante respiro spontaneo, nei soggetti sani, questi muscoli lavorano in modo sincrono tra loro: il diaframma e i muscoli intercostali, durante l’inspirazione, si contraggono generando una diminuzione della pressione pleurica e permettendo cosi al flusso di aria di entrare nei polmoni. Nel frattempo, la contrazione dei muscoli provoca l’espansione uniforme della gabbia toracica e la spinta del contenuto addominale verso il basso e verso l’esterno. In alcune situazioni patologiche invece, il movimento dei compartimenti non risulta sincrono. In questi casi possono essere registrate due tipologie di asincronia: l’asincronia della gabbia toracica, tra la gabbia toracica polmonare e la gabbia toracica addominale e l’asincronia toraco-addominale tra la gabbia toracica polmonare e l’addome. Le asincronie della gabbia toracica, per esempio, sono frequenti nei pazienti affetti da Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO/COPD). In questi pazienti il diaframma risulta più piatto che nei soggetti sani, quindi l’espansione della gabbia toracica addominale in seguito alla contrazione del diaframma è minore. Di conseguenza, nei due compartimenti della gabbia toracica avviene un’espansione non coordinata che porta alla sua distorsione. Le asincronie possono essere anche misurate in pazienti con patologie neuromuscolari e quadriplegia. Nei soggetti che soffrono di atrofia muscolare spinale (SMA) i muscoli intercostali sono infatti paralizzati, mentre nelle miopatie (come nella distrofia muscolare di Duchenne) è il diaframma ad essere compromesso. Altri tipi di asincronie sono presenti anche nei neonati e nei bambini con malattie parenchimali (es. polmonite, edema polmonare, ecc) o con malattie ostruttive nelle parte bassa delle vie aeree (es. asma, bronchiti, displasia bronco-polmonare, ecc) o con malattie del sonno. Oggigiorno misure affidabili delle asincronie della parete toraco-addominale sono ancora molto difficili da ottenere. Questo è dovuto alla mancanza di un metodo robusto per la misura delle asincronie. In letteratura, il metodo più usato è l’analisi di Lissajous. Esso stima l’angolo di sfasamento tra due segnali, utilizzando la figura (o loop) di Lissajous che si forma andando a plottare i due compartimenti uno rispetto all’altro su un grafico, misurando poi la larghezza del loop nel punto a metà ampiezza del primo segnale e l’ampiezza totale del secondo segnale, andando a fare il rapporto tra questi due parametri e calcolandone l’arcoseno. Questo metodo però presenta diversi limiti, come per esempio: 1) l’ipotesi che i due segnali siano sinusoidali e semplicemente traslati di fase; 2) la presenza di un errore elevato nel caso in cui i due segnali da analizzare formino un loop a figura a otto una volta plottati; 3) l’analisi è limitata solo ad un unico respiro normalizzato, ricavato come media a partire da più respiri e non ci restituisce cosi un’informazione completa respiro per respiro. Per tutte queste ragioni è sorta l’esigenza di valutare i metodi di analisi già esistenti in letteratura tramite un confronto sistematico e di proporne dei nuovi in modo da selezionare un metodo affidabile da considerare come gold standard per la quantificazione del grado di asincronia. Inoltre in letteratura, ad oggi, non esistono metodi in grado di quantificare le asincronie respiro per respiro. Gli scopi di questa tesi sono: -valutare le performance dei diversi metodi presenti in letteratura per la quantificazione delle asincronie tra due segnali di volume dei compartimenti della parete toraco-addominale; -proporre nuovi possibili metodi di studio delle asincronie; -valutare e confrontare l’affidabilità di tutti questi metodi; -valutare l’importanza dello studio delle asincronie per la valutazione funzionale respiratoria; -in particolare, applicare questi metodi di analisi su diversi e nuovi gruppi di soggetti: sani, pazienti affetti da bronco-pneumopatia cronica ostruttiva (COPD), glicogenosi (GLYCO), osteogenesi imperfetta (OI) e distrofia muscolare di Duchenne (DMD) durante respiro spontaneo e in diverse condizioni (postura ed età) con lo scopo di avere maggiori informazioni, in termini di asincronia, riguardo l’azione dei muscoli respiratori nelle diverse patologie e condizioni; -applicare i diversi metodi di analisi in una particolare situazione di estremo interesse clinico, in cui la valutazione della funzione dei muscoli respiratori non è per nulla ovvia, come lo svezzamento dal ventilatore meccanico (weaning). La prima parte del lavoro di tesi riguarda l’implementazione in Matlab® dei metodi di analisi per la quantificazione delle asincronie. I metodi già presenti in letteratura sono i seguenti: - Metodo di Lissajous (L) Il metodo di Lissajous si basa sull’analisi della figura di Lissajous che si forma andando a rappresentare sulle ascisse il segnale S2(t) e sulle ordinate S1(t). Esso stima l’angolo di sfasamento  presente tra i due segnali come: = arcsin ( m⁄(s)) , dove m è la larghezza orizzontale del loop a metà ampiezza di S1(t) ed s è l’intera escursione di S2(t). La direzione di rotazione del loop determina il segno dell’angolo di sfasamento (positivo o negativo). - Metodo di cross-correlazione (CC) Questo metodo si basa sul calcolo del segnale di cross-correlazione a partire da due segnali S1(t), S2(t) dati in ingresso, per la stima dell’angolo di sfasamento . I due segnali vengono moltiplicati tra loro ed integrati sulla loro durata. Un segnale viene poi traslato rispetto all’altro di un ritardo temporale noto e il processo ripetuto. In questo modo quando i due segnali vengono traslati tra di loro di un ritardo pari al valore di asincronia, il valore di cross-correlazione risulta essere massimo. Ponendo ogni ritardo temporale pari ad un grado di sfasamento, è possibile cosi facilmente ricavare il valore di asincronia . - Metodo del tempo di paradosso (PM). Questo metodo determina la percentuale di tempo in cui un segnale S(t) in ingresso si muove in direzione opposta rispetto ad un altro, preso come riferimento. Se i due segnali hanno sempre lo stesso andamento allora il tempo di paradosso calcolato sarà uguale a zero, mentre se i due segnali hanno andamento opposto il tempo di paradosso sarà uguale al 100% del tempo totale. Per calcolare il valore del tempo di paradosso è necessario valutare la derivata del segnale. Scomponendo il segnale in fase inspiratoria e fase espiratoria, possono essere calcolati due tempi di paradosso, uno inspiratorio %tpi (100%) e uno espiratorio %tpe (100%), per ciascun segnale. Considerando inoltre solo il paradosso presente nel primo 25% e nel primo 50% dell’inspirazione (%tpi (25%) e %tpi (50%)) e dell’espirazione (%tpe (25%) e %tpe (50%)) , altri due valori per ogni fase del respiro (inspirazione, espirazione) possono essere ricavati. Sono stati inoltre implementati tre nuovi metodi di analisi per lo studio delle asincronie, qui di seguito riportati. - Metodo di fitting ai minimi quadrati (LS). Questo metodo stima l’angolo di sfasamento  tra due segnali S1(t) e S2(t) come fase della funzione di trasferimento calcolata tra due segnali sinusoidali S1*(t) e S2*(t), ricavati tramite un fitting ai minimi quadrati dei segnali in ingresso. - Metodo della differenza normalizzata (ND) Il metodo ND calcola l’angolo di sfasamento  tra due segnali S1(t) e S2(t), utilizzando il segnale differenza, calcolato, come S1(t)-S2(t), sui segnali in ingresso normalizzati in tempo ed in ampiezza. Il valore dell’area sottostante il segnale differenza rettificato, viene confrontato con i valori di area sottostanti i segnali differenza rettificati ricavati a partire da sinusoidi shiftate tra di loro di un valore di sfasamento compreso tra -180° e 180°. Implicita in questo metodo c’è l’assunzione che i due segnali S1(t) e S2(t) non si discostino troppo da un comportamento sinusoidale. Ricavato il valore dell’angolo di sfasamento in gradi tramite la funzione di trasferimento sinusoidale, il segno di sfasamento viene determinato studiando il segnale differenza non rettificato S1(t)-S2(t). - Metodo della derivata prima della differenza normalizzata (FDND) Il seguente metodo differisce dai precedenti in quanto non ricava un valore quantitativo di asincronia, ma utilizza i valori della derivata prima della differenza normalizzata dei due segnali in ingresso per valutare la distribuzione dell’asincronia nelle otto fasi in cui viene scomposto il respiro (4 fasi di inspirazione e 4 fasi di espirazione). Un elevato valore della derivata prima della differenza normalizzata implica una maggiore concentrazione dell’asincronia in quella specifica fase del respiro. I metodi di analisi sono stati testati prima su sinusoidi pure e su sinusoidi con un livello di rumore pari al 10% dell’ampiezza del segnale, successivamente sono stati applicati su segnali reali di volumi polmonari su soggetti sani e affetti da diverse patologie. Due diversi studi sono stati condotti con lo scopo di studiare le asincronie su diversi gruppi di pazienti: il primo su diverse patologie è stato svolto su dati precedentemente acquisiti, disponibili presso il TBM Lab del Politecnico di Milano, mentre il secondo è stato svolto presso il Ventilation Inpatient Centre (V.I.C.) dell’ Aintree University Hospital di Liverpool (UK), dove ho personalmente collaborato durante la fase di acquisizione. Il primo studio ha lo scopo di studiare le asincronie della parete toraco-addominale nei soggetti sani e in diverse patologie (COPD, GLYCO, OI e DMD) per avere una maggiore conoscenza riguardo la valutazione dell’azione dei muscoli respiratori durante il respiro mediante l’analisi delle asincronie toraco-addominali, mentre il secondo studio riguarda lo studio delle asincronie durante svezzamento da ventilatore meccanico in pazienti definiti difficili da svezzare. In entrambi gli studi i volumi della parete toraco-addominale e dei suoi compartimenti sono stati acquisiti usando un sistema di pletismografia optoelettronica (OEP). I risultati ottenuti mostrano che il fitting ai minimi quadrati e la cross-correlazione sono i metodi più affidabili per la quantificazione del livello di asincronia. Inoltre il metodo di fitting ai minimi quadrati ci dà un’informazione più completa, in quanto effettua un’analisi respiro per respiro. I metodi di misura del tempo di paradosso e il metodo della derivata prima della differenza normalizzata posso essere utilizzati invece per avere una maggiore informazione riguardante la distribuzione dell’asincronia all’interno di un respiro. E’ stato inoltre dimostrato che lo studio delle asincronie tramite OEP è un metodo affidabile e non invasivo per studiare la funzione dei muscoli respiratori in diverse patologie e condizioni. La tesi è organizzata in quattro capitoli: -il primo capitolo è un’introduzione alla struttura e alla funzione del sistema respiratorio e alle asincronie della parete toraco-addominale. In particolare il capitolo si divide in tre sezioni. La prima descrive la meccanica respiratoria, in particolare l’azione dei muscoli respiratori e i modelli della parete toraco-addominale. La seconda sezione definisce con dettaglio le asincronie, il motivo per cui è interessante studiarle e quali apparecchiature e metodi di analisi sono stati utilizzati in letteratura fino ad oggi. Nella terza vengono elencati gli obiettivi di questa tesi; -il secondo capitolo si divide in cinque sezioni. La prima descrive i metodi qui proposti per la prima volta e quelli già presenti in letteratura per lo studio dei fenomeni di asincronia. La seconda sezione spiega su quali tipi di segnali i diversi metodi sono stati testati (sinusoidi) e su quali poi applicati (volumi polmonari). I volumi trattati sono quelli dei pazienti che hanno preso parte al primo studio. La terza sezione spiega l’analisi dei dati svolta sui segnali, mentre la quarta introduce l’analisi statistica svolta sui risultati. Nella quinta sezione vengono mostrati e discussi i risultati ottenuti; -il terzo capitolo riguarda lo studio condotto a Liverpool, ossia quello riguardante lo svezzamento da ventilatore meccanico, di estremo interesse clinico oggigiorno. In particolare esso si divide in tre sezioni. La prima sezione descrive il processo di svezzamento da ventilatore meccanico, la seconda spiega il protocollo che è stato utilizzato nelle acquisizioni, i pazienti che sono stati studiati e include l’analisi dei dati e l’analisi statistica. La terza sezione illustra e discute i risultati ottenuti; -il quarto capitolo riporta le conclusioni e gli sviluppi futuri.