Tecniche di imaging funzionale del sistema respiratorio mediante tomografia d'impedenza elettrica

Respiratory diseases have a significant socio-economic impact. For example, in 2008 the global mortality rate caused by malignant neoplasms, infections, and respiratory pathologies was 15%. Among these complications are problems such as asthma, pulmonary edema, acute respiratory distress syndrome and chronic bronchitis (characterized by a low ventilation/perfusion ratio) and further problems such as emphysema, pulmonary embolism and chronic obstructive pulmonary disease (in this case, characterized by a high ventilation/perfusion ratio). In order to get round all this, methods and tools are currently being developed for respiratory system monitoring as well as for diagnosis and treatment of diseases associated with it; an example of such tools is the electrical impedance tomography technique (EIT) developed at the Institut de Génie Biomédical (IGB) of the École Polytechnique de Montréal. The EIT is an imaging technique whereby it is possible to obtain the electrical conductivity space-time distribution image of human body tissues exposed to cardiac activity or pulmonary perfusion and ventilation. In order to reconstruct a single EIT image, the space-time distribution of N conductivity values σ was acquired using 16 electrodes placed on the chest of a patient in good health; through these electrodes, a current I was injected and the potential difference V was measured M times (M=104) according to the Sheffield protocol. Since M is much less than N, the problem is “ill-posed” and then, by means of the so-called “regularization methods”, an a priori information was introduced in order to make up for the lack of data and therefore to allow the σ distribution reconstruction. This reconstruction involves the definition and resolution of two problems: the direct problem and the inverse problem. The direct problem is to calculate the electric potential distribution of a conductor starting from magnitudes and application points of electric currents injected on its contour, as well as from σ geometric distribution. The inverse problem is instead to estimate the electrical conductivity distribution of a conductor starting from its geometry as well as from magnitudes and application points of electrical currents and electrical potentials respectively injected and measured on its contour. Therefore, to reconstruct an EIT image has been solved the inverse problem but also the resolution of the direct problem, performed at IGB by a finite element method (FEM), was required. To be precise, the inverse problem was solved by a method known as “maximum a posteriori probability” (MAP) estimation; practically, the most probable σ distribution was estimated from 1) the electric potential distribution V and 2) an a priori information favourable to “smooth” σ distributions. Nowadays, in this context other imaging techniques such as, for example, scintigraphy and tomodensitography are alternatively used but it should be considered that medical tools based on these techniques are very expensive, bulky and they involve radioactive compounds administration as well as gamma- and X-rays exposition. As an alternative, an EIT system is inexpensive, compact and it is safer because it does not involve the use of radioactive compounds, gamma- or X-rays. However, an EIT system has some limitations and overcoming some of them it was exactly the subject of work presented in this thesis. Firstly, it should be considered that conventionally reconstructed EIT images are difficult to interpret both medically and clinically; instead, by means of the “functional imaging” techniques, we might obtain functional images in which each pixel is associated with a respiratory function index depending on the σ temporal trend. Secondly, it should also be considered that software architecture used to control our EIT system is run on ordinary computers with limited computing resources and memory; this can represent a limitation since the functional images, requiring a major computational effort, they should be realized in continuous- and in real-time. The objective of the work described in this thesis is therefore to design and implement techniques for extracting clinical information from the EIT images. More specifically, these functional imaging techniques should extract this information as images of the regional distribution of respiratory functions; in addition, by optimizing the use of computational resources, these functional images must be created and displayed in real time and for long sessions of time. From the literature, it appears that several functional imaging techniques have already been developed in order to achieve, more or less efficiently, these objectives; anyway, a general limitation of these techniques is that any protocol for their validation has been implemented. These techniques can be classified according to mathematical approach used. Functional imaging techniques based on the arithmetic mean of a set of values, derive from two observations. The first one is that pulmonary perfusion is synchronous with heart activity and then with ECG signal. The second one is that change in σ due to the pulmonary ventilation is a phenomenon much slower than the σ variation due to the pulmonary perfusion. Even if useful, these techniques overlook rapid changes in σ; according to the same evidence, anomalies or irregularities potentially related to pathological conditions could not be detected. Furthermore, about the techniques calculating the windowed-mean, another limitation is the inability to illustrate functional images in continuous- and in real-time. Functional imaging techniques based on variability indicators of a set of values consider that, in case in which temporal trend of pulmonary ventilation is regular, the latter is related to temporal signal variability referred to each pixel in EIT image. Functional imaging techniques based on Fourier transform (FFT) consider that respiratory-cardiac rate gap is quite high. Anyway, it should be noted that in case of spontaneous breathing, ventilation-related component is rarely sinusoidal; rather, it exhibits an arbitrarily large frequency spectrum that may overlap the frequency spectrum of perfusion-related component. Functional imaging techniques based on n-th order polynomial regression consider that ventilation-related signal is rarely sinusoidal and frequency interval within which is defined can consequently overlap that one associated to pulmonary perfusion. Functional imaging technique based on principal component analysis (PCA) is used for data dimensionality reduction and it indicates the quality of fitting between the original signal and a reference signal template. Considering all this, during the work presented in this thesis three functional imaging techniques were developed; they were implemented by executing a MEMTA application (Modular Expandable Multi-Threaded Architecture) that is the interactions of several MEMTA modules. Specifically to these techniques, following modules were realized: a module to calculate the variance of input data, a module to calculate the Fourier transform of input data, a module to calculate the linear regression coefficients of input data, a module to define the region of interest (ROI) of input image and a module to depict EIT data. The modules were programmed using Open Graphics Library v1.1 and Intel® Math Kernel Library (MKL, Intel Inc.), thus ensuring optimal use of available machine resources. In order to test the developed functional imaging techniques, a pilot study was therefore conducted on an adult subject in good health. The results obtained show that 1) developed techniques separate ventilation- and perfusion-based EIT image components and 2) it is possible to obtain potentially useful images in clinical settings. Moreover, they show that these techniques represent continuous- and quasi real-time images and information contained in images is precise (data dispersion level is low) and reproducible (these techniques are not affected by problems related to σ0 reference distribution updating). Although goodness of these imaging techniques was globally ascertained, must be considered that they have drawbacks related to technical performances about technical performances and clinical images interpretability. About technical performances, it points out that 1) a pilot study was conducted on an adult subject in good health and 2) no reference information was used to assess accuracy of these techniques. Future studies involving more patients should be conducted, preferably children and / or people with respiratory diseases, and reference information obtained by other biomedical imaging techniques (i.e. SPECT) should be used. About technical performances, it points out that these techniques need a starting data accumulation period; moreover information is compressed, thus allocated in smaller data structures. Because of this, quasi real-time images are at most obtained and information contained in them is degraded. Potential useful future development would then consist in implementations based on the PCA techniques; 1 respiratory cycle-related ventilation and 1 cardiac cycle-related perfusion signals may then be analyzed in real time. In conclusion, results discussed in this dissertation open up optimistic prospects about effective clinical use of EIT. In the future, EIT systems provided with feedback systems could be achieved in order to automatically control mechanical ventilator settings and ultimately optimize alveolar recruitment. In surgical context, respiratory function non-invasive monitoring could improve mechanical ventilation of patients undergoing anesthesia and consequently reduce the incidence of post-operative pulmonary complications.

Le patologie connesse al sistema respiratorio hanno un impatto socio-economico assolutamente non trascurabile. Ad esempio, nel solo 2008, il tasso di mortalità mondiale causato da neoplasie maligne, infezioni e più in generale dalle problematiche del sistema respiratorio, é stato pari al 15%. Tra tali complicazioni si annoverano patologie come l’asma, l’edema polmonare, la sindrome da distress respiratorio acuto e la bronchite cronica (caratterizzate da bassi rapporti ventilazione/perfusione) e ancora, patologie come l’enfisema, l’embolia polmonare e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (in questo caso caratterizzate da alti rapporti ventilazione/perfusione). Per ovviare a tutto ciò, attualmente vengono sviluppati metodi e strumenti per il monitoraggio del sistema respiratorio oltre che per la diagnosi e il trattamento delle malattie ad esso associate; un esempio di tali strumenti è costituito dalla tecnica di tomografia per impedenza elettrica (TIE), realizzata all’Institut de Génie Biomédical (IGB) dell’École Polytechnique de Montréal. La TIE è una tecnica di imaging grazie alla quale è possibile ottenere l’immagine della distribuzione spazio-temporale della conduttività elettrica σ dei tessuti di una regione del corpo umano soggetti ad attività cardiaca, perfusione o ventilazione polmonare. Per ricostruire una singola immagine di TIE, è stata acquisita la distribuzione spazio-temporale di N valori di σ mediante 16 elettrodi posti sul torace di un paziente adulto in ottimo stato di salute generale; attraverso questi elettrodi è stata applicata una corrente I e misurata la differenza di potenziale V per M volte (M=104), conformemente al cosiddetto protocollo di Sheffield. Poiché nella pratica M è molto minore di N, il problema è mal posto e allora, grazie ai cosiddetti metodi di regolarizzazione, è stata introdotta un’informazione a priori che potesse supplire all’insufficienza di informazione propria alle M misurazioni e quindi permettere la ricostruzione della distribuzione σ. Tale ricostruzione prevede la definizione e risoluzione di due problemi, il problema diretto e il problema inverso. Il problema diretto consiste nel calcolare la distribuzione di potenziale elettrico V di un mezzo di cui si conoscono intensità e punti di applicazione delle correnti elettriche applicate al suo contorno, così come la distribuzione geometrica di σ. Il problema inverso, invece, consiste nello stimare la distribuzione di conduttività elettrica di un mezzo di cui si conoscono la geometria e le intensità e i punti di applicazione delle correnti elettriche e potenziali elettrici rispettivamente applicate e misurati al suo contorno. Dunque per ricostruire un’immagine di TIE è stato risolto il problema inverso ma la risoluzione del problema diretto, ottenuta all’IGB attraverso un metodo agli elementi finiti (FEM), è stata ad ogni modo necessaria per tale ricostruzione. Per l’esattezza, il problema inverso è stato risolto mediante il cosiddetto metodo probabilistico di stima del massimo a posteriori (MAP). In pratica, la distribuzione più probabile di σ viene stimata tenuto conto 1) della distribuzione di potenziale elettrico V misurato e 2) di un’informazione a priori che favorisca delle distribuzioni “lisce” di σ. In alternativa a tutto ciò, in questo ambito vengono utilizzate altre tecniche di imaging come, per esempio, quelle della scintigrafia e della tomodensitografia ma bisogna considerare che strumentazioni basate su queste tecniche sono molto costose, ingombranti e prevedono la somministrazione di composti radioattivi cosi come l’esposizione ai raggi X e gamma. Invece un sistema di TIE costa meno, è compatto ed è più sicuro dal momento che non vengono utilizzati composti radioattivi, raggi gamma o raggi X. Tuttavia un sistema di TIE presenta dei limiti e la risoluzione di alcuni di essi è stato per l’appunto oggetto del lavoro esposto in questa tesi. In primo luogo si deve considerare che le immagini convenzionalmente ricostruite tramite TIE sono di difficile interpretazione medico-clinica; attraverso le cosiddette tecniche di imaging funzionale, invece, si potrebbero realizzare delle immagini funzionali di TIE nelle quali ad ogni pixel possa associarsi un indice della funzione respiratoria che dipenda dall’andamento nel tempo della conduttività elettrica associata al pixel stesso. In secondo luogo si deve considerare che l’architettura software usata per controllare il sistema di TIE dell’IGB viene eseguita su computer ordinari con risorse di calcolo e di memoria limitate; ciò può rappresentare un limite visto che le immagini funzionali, che richiedono un onere computazionale non indifferente, dovrebbero essere realizzate in tempo continuo e in tempo reale. L’obiettivo del lavoro descritto in questa tesi è quindi di concepire e implementare tecniche per l’estrazione d’informazioni cliniche a partire dalle immagini di TIE. Nello specifico, tali tecniche di imaging funzionale devono estrarre l’informazione sotto forma di immagini della distribuzione regionale delle funzioni respiratorie; inoltre, ottimizzando l’utilizzo delle risorse di calcolo, tali immagini funzionali devono essere realizzate e visualizzate in tempo reale e per lunghe sessioni di tempo. Dalla letteratura, si evince che diverse tecniche di imaging funzionale sono state già sviluppate per raggiungere, più o meno efficientemente, tali obiettivi ma in termini generali un limite di queste tecniche è che non sono stati implementati protocolli per la loro validazione. Tali tecniche possono essere classificate rispetto all’approccio matematico usato. Le tecniche di imaging funzionale basate sulla media aritmetica di un insieme di valori traggono fondamento da due osservazioni. La prima è che la perfusione polmonare è sincrona con l’attività cardiaca e quindi con il segnale ECG. La seconda è che la variazione di σ dovuta alla ventilazione polmonare è un fenomeno molto più lento della variazione di σ dovuta alla perfusione polmonare. Seppure utili, queste tecniche implicano purtroppo che variazioni repentine di σ vengano trascurate; secondo lo stesso principio, anomalie o irregolarità potenzialmente correlate a stati patologici potrebbero essere non individuate. Inoltre, in riferimento alle tecniche che calcolano la media finestrata, un altro limite è l’impossibilità di rappresentare le immagini funzionali in modo continuo e in tempo reale. Le tecniche di imaging funzionale basate su indicatori di variabilità di un insieme di valori considerano che la ventilazione polmonare, purché abbia un andamento regolare nel tempo, è correlata alla variabilità del segnale temporale riferito a ogni pixel dell’immagine di TIE. Le tecniche di imaging funzionale basate sulla trasformata di Fourier (FFT) considerano che il divario fra la frequenza respiratoria e la frequenza cardiaca è abbastanza elevato. Ad ogni modo, va ricordato che in caso di respirazione spontanea, la componente del segnale di TIE associata alla ventilazione polmonare raramente risulta essere sinusoidale; piuttosto, presenta uno spettro in frequenza arbitrariamente ampio che può in taluni casi sovrapporsi allo spettro di frequenza della componente del segnale di TIE associata alla perfusione polmonare. Le tecniche di imaging funzionale basate sulle regressioni polinomiali di n-esimo grado considerano, per l’appunto, che il segnale associato alla ventilazione polmonare raramente risulta essere sinusoidale e di conseguenza può accadere che l’intervallo di frequenza entro cui è definito si sovrapponga a quello associato alla perfusione polmonare. La tecnica di imaging funzionale basata sull’analisi della componente principale (PCA, principal component analysis) è impiegata per ridurre la dimensionalità di un insieme di dati e quindi indicare la bontà del fitting tra il segnale originale e un segnale template di riferimento. Considerando tutto ciò, durante il lavoro esposto in questa tesi, sono state implementate e sviluppate tre tecniche di imaging funzionale; esse sono state realizzate attraverso l’esecuzione di un’applicazione MEMTA (Modular Expandable Multi-Threaded Architecture), ovvero l’interazione di diversi moduli MEMTA. Specificamente a queste tecniche, sono stati realizzati i seguenti moduli: un modulo per calcolare la varianza del dato in ingresso, un modulo per calcolare la trasformata di Fourier del dato in ingresso, un modulo per calcolare i coefficienti di una regressione lineare del dato in ingresso, un modulo per definire la regione d’interesse (region of interest, ROI) dell’immagine in ingresso e un modulo per raffigurare su schermo (quindi sottoforma di immagine) i dati di TIE. I moduli sono stati programmati utilizzando le librerie di funzioni Open Graphics Library v1.1 e Intel® Math Kernel Library (MKL, Intel Inc.) garantendo quindi un utilizzo ottimale delle risorse macchina a disposizione. Al fine di testare le tecniche di imaging funzionale sviluppate, uno studio pilota è stato quindi condotto su un soggetto adulto in ottimo stato di salute. I risultati ottenuti da questo studio pilota mostrano che 1) le tecniche sviluppate separano le componenti delle immagini di TIE associate alla ventilazione e alla perfusione e che 2) a partire da esse è possibile ottenere delle immagini potenzialmente utili in ambito clinico. Inoltre i risultati mostrano che tali tecniche rappresentano le immagini in tempo continuo e quasi-reale e che l’informazione in esse contenuta è precisa (il livello di dispersione dei dati è basso) e riproducibile (queste tecniche non risentono del problema di dover opportunamente determinare la distribuzione di riferimento σ0). Benché sia stata globalmente appurata la bontà di queste tecniche di imaging, bisogna però considerare che esse presentano dei limiti riconducibili alle performance globali delle tecniche o all’interpretabilità clinica delle immagini. Per quanto riguarda i limiti sulle performance globali si rimarca che è stato condotto uno studio pilota su un singolo soggetto in ottimo stato di salute e non è stata utilizzata nessuna informazione di riferimento per valutare l’accuratezza di queste tecniche. In futuro si dovrebbero quindi condurre studi su più pazienti, bambini e/o soggetti con patologie respiratorie, e si dovrebbero utilizzare informazioni di riferimento ottenute con altre tecniche di imaging biomedico (per esempio SPECT). Invece per quanto riguarda i limiti sull’interpretabilità clinica delle immagini, si osserva che queste tecniche richiedono un periodo iniziale di accumulo dei dati; inoltre l’informazione in essi contenuta viene compressa e quindi allocata in strutture dati di dimensioni minori. A causa di ciò, le immagini sono al più realizzate in tempo quasi-reale e l’informazione in esse contenuta viene degradata. Un possibile sviluppo futuro consisterebbe dunque nel realizzare implementazioni basate sulle tecniche di PCA; si potrebbero quindi analizzare in tempo reale la ventilazione e la perfusione polmonare riferite, rispettivamente, a un solo ciclo respiratorio e cardiaco. Per concludere, i risultati presentati in questa tesi aprono delle prospettive ottimistiche sull’utilizzo effettivo della TIE nel contesto clinico. In futuro si potrebbero infatti realizzare strumenti di TIE muniti di sistemi di feedback che, controllando automaticamente i parametri di un ventilatore meccanico, ottimizzerebbero il reclutamento delle unità alveolari. Anche in sede chirurgica, il monitoraggio non invasivo delle funzioni respiratorie potrebbe migliorare la ventilazione meccanica di soggetti sottoposti ad anestesia e di conseguenza ridurre l’incidenza di complicazioni polmonari post-operative.