Stereoselective synthesis of chiral pharmaceutical intermediates mediated by ene-reductases

The biocatalytic reduction of C=C bonds conjugated to an electron-withdrawing group is a very valuable approach to the synthesis of optically active molecules and its potential applicability to preparative organic synthesis has been early recognized. One of the strategies adopted to counteract the typical disadvantages presented by whole cell processes has been the use of isolated enzymes, such as the ene-reductases of the family of the Old Yellow Enzymes which often allow to obtain complete conversions without the formation of side-products. The main goal of this project was the development of new applications of isolated ene-reductases to the stereoselective synthesis of chiral pharmaceutical intermediates. In particular, two main targets were pursued: to increase the productivity of the system in terms of mass of product per unit of volume and time (over two orders of magnitude), and to investigate new classes of substrates, gaining insight into the stereoelectronic factors that control the reaction and guiding the selection of new promising substrates synthetic applications.

La riduzione biocatalitica di doppi legami C=C coniugati a gruppi elettron-attrattori costituisce un conveniente metodo per la sintesi di molecole otticamente attive. Applicazioni nel campo della sintesi organica preparativa sono note e riconosciute da anni. Una delle strategie adottate per fronteggiare i tipici svantaggi dei processi a cellule intere è l’uso di enzimi isolati come le ene-riduttasi della famiglia degli Old Yellow Enzymes che spesso permettono di ottenere conversioni complete senza la formazione di sottoprodotti. La finalità principale di questo progetto è stata sviluppare nuove applicazioni di ene-riduttasi isolate alla sintesi di intermedi farmaceutici chirali. In particolare, due obiettivi primari sono stati perseguiti: l’aumento della produttività del sistema in termini di massa di prodotto per unità di volume e tempo (fino a due ordini di grandezza), e lo screening di nuove classi di substrati al fine di investigare i fattori stereo-elettronici che controllano la reazione e di guidare la selezione di nuovi substrati potenzialmente interessanti per applicazioni preparative.