Caratterizzazione e regolazione di un sistema per somministrazione passiva di farmaci in emodialisi

Abstract The periodic dialysis requires cooperation between different clinical specialists. Ideally, the management of the patient begins when there is a progressive renal disease, irreversible and before dialysis or transplantation is required. It is possible to assess at this early stage the strengths and weaknesses of patients in a non-crisis mood, participating in the choice of therapy and creating a vascular access in time so as to allow its maturation. During the hemodialysis treatment often it is necessary to administer different drugs or therapeutic substances such as iron, heparin, erythropoietin, vitamins and antibiotics. The infusion of such substances in the extracorporeal circuit is currently carried out through conventional syringes. This way of infusion appears to be costly both economically and in terms of safety and readiness on the part of health care workers. The administration of several substances to different patients represents a significant workload for the nursing staff. Some substances must also be given very slowly, over a few minutes, according to the requirements provided by the manufacturers. This thesis work is contextualized in an attempt to overcome these drawbacks. It is focused on conducting experimental tests for the release of drugs. Experimental evidence for the release of the drug were performed using a device for the passive administration of drugs integrated to the dialysis machine Fresenius® 5008 (Vial-gate, then called V-gate). The drug considered for testing is the Venofer. It is a drug used in cases of iron deficiency, which patients on dialysis are often subject. Venofer should only be administered intravenously, which may consist of a slow intravenous injection or intravenous infusion. Intravenous injection of Venofer provides an administration by slow intravenous injection at a rate of 1 ml of undiluted solution per minute (ie, 5 minutes per vial), not by administering more than 2 vials of Venofer (200 mg iron) for injection. This is the crucial information on which is based the study of tests performed in the experimental phase. The administration of Venofer therefore has an upper limit of rate of administration of 1mL/min according to the prescriptions provided by the pharmaceutical. The presence of the V-gate, integrated to a dialysis machine, allows the release of drugs whose administration is conceived as collateral operation to normal operation of the dialysis machine. It is therefore foreseen that during a dialysis treatment, the release of the drug as scheduled by the pharmaceutical can start when it is more appropriate clinically. The Vial gate is connected to a drip chamber within which the blood is collected and where the drug is released. The crucial component of the device is a membrane consisting of two channels, each equipped with a one-way valve. The two valves open and close alternately according to the cycle of pressure generated by the pump roller. At each cycle of the pump, a micro fraction of drug is replaced by the same volume of air sucked from the drip chamber. This pushes drug downwards and then in the drip chamber. The valves of the membrane are very sensitive because the pressure variations, which are the stimulus for the opening and sealing, may be very small. The traditional methods of administration perform the infusion at more steps. Each step is associated with a probability of risk and damage. Compared to traditional methods of administration of drugs, the use of Vial gate ensures the operation in less steps, thereby reducing the risk of failure obtained as the final product of the risks at each step. Furthermore the efficiency and effectiveness of the use of the gate Vial as a device for the release of drugs has been verified not only in terms of guarantees of safety and simplicity of the protocol of administration, but also in terms of reduction of the residues of drug within the vial. Specifically, in this experimental work we studied the behaviour of the V-gate carrying out tests with two different types of dialysis (HD and HDF post-dilution) using two Fresenius® filters ( Fx40 and Fx1000). The filter Fx40 is characterized by few pores of small diameter, while the filter Fx1000 has many pores of large diameter. This geometric characterization of the filters and the distribution profile of the pores, bestow on them different behaviour during treatments. The two filters were tested for both types of treatment in order to have an experimental completeness, although in clinical practice the filer Fx40 is more suitable for the treatments in HD and the other one for the HDF. For every type of working condition 10 samples of different V-gate were tested. The ultimate goal of this work is to verify that the minimum release time of Venofer of 5 min set by the pharmaceutical company is guaranteed. If this time is not guaranteed, there is an algorithm to be implemented on the machine. This algorithm must be able to modify work’s condition, preserving both the conditions for a safe dialysis treatment and the conditions of proper release. Once secured the release on schedule, the machine can return to ideal working conditions and treatment may therefore proceed according to the set parameters. To achieve this issue it is necessary to characterize the behaviour of the V-gate in some working conditions. The main parameters during the experimental phase are: the filter type, the type of treatment, the blood pressure levels detected by a sensor in the venous chamber and the flow rate of fluid. For the characterization of the behaviour of the V-gates, associated with the use of a certain type of filter and treatment, the experimental set-up involves the replacement of the patient with a conical flask of about two litres which acts as the input and output shaft for the venous and arterial line of the dialysis machine. This significant change in the set-up is justified by the fact that the characteristic of the V-gate is resulting from the delta of pressure that is created between the venous drip chamber and the drug vial without being influenced by what is upstream and / or downstream . In this regard, the first experimental set-up provides tests done first with a similar blood (solution water and glycerine suitably dosed) and then with water. Once verified the independence of the characteristic of the V-gate by the viscosity of the fluid, the experiment continued using, for economic and practical reasons, water as a working fluid. What we got from this first experimental phase is the characteristics of the V-gate which can be divided into two main categories. With both filters the characteristic of the V-gate in the case of treatment in HD is linear and bindable by the mathematical point of view to a straight line. In the case of treatment in HDF post-dilution instead, for both filters, the V-gate shows a parabolic characteristic mathematically describable by an equation of second degree. In all cases we can deduce however an inversely proportional dependence between the increase of flow rate and venous pressures in the chamber, and the consequent release time of the drug. The characteristics of the V-gate were constructed by testing three levels of pressure recorded in the venous chamber (100mmHg, 200mmHg and 300mmHg). All the missing features were extracted by analysing data in Matlab®. From the characteristics is apparent that the V-gate is a high-performing device and the minimum time of release of Venofer is satisfied in almost all cases, except for some boundary conditions. In order to solve these limits we need a corrective algorithm which will ensure that time limit. The concept that underlies the creation of the algorithm is the exploitation of the characteristic of the V-gate itself. As for lower flow rates the release time of the drug increases, then the flow rate is definitely the parameter on which we can intervene in order to meet the need to increase the release time of the drug. The reduction of the range of blood (fluid water in our experimental case) results in a relative reduction also in venous pressure. That being so, it is appropriate to find the relationship between variation of flow rate (ΔQ) and pressure drop (ΔP). Not being able to run the tests on real patients, the machine was interfaced with a circuit RCR designed and built. Once interfaced the circuit RCR in a suitable way to the dialysis machine, tests have been made to extrapolate the characteristic flow-pressure. This characteristic results quadratic and its derivative will be used in the algorithm to correlate ΔP and ΔQ. At this point we have all the necessary tools for the creation of the algorithm implemented with the programming language C + +, the same language used by the software of the dialysis machine which the test were performed with. The algorithm provides an interface where you can enter the type of filter, type of treatment and working conditions in terms of flow (Qi) and pressure (Pi)). The algorithm is not implemented on the dialysis machine yet, so the parameters which now are manually entered in the interface, when the algorithm will be implemented, it will get these parameters as data read from the dialysis machine itself. Inside the algorithm a function calculates the release time corresponding to a specific working condition set, having in turn in memory the characteristic of the V-gate associated for that particular operating point. If the time calculated by the algorithm is greater than 5 minutes, considering also a confidence limit of 2%, then the release of the drug can begin without altering the working conditions and the dialysis treatment precedes regularly. If the calculated time is less than the set limit, the display referred to the calculated time goes into alarm and it is so necessary to lower the flow rate. A suitable window gives the possibility to decide the step in [ml / min] in order to lower the flow rate until the time does not converge to the desired value (minimum time of release guaranteed). For each ΔQ corresponds an ΔP related to the model RCR therefore, the algorithm tries to correct the Qi iteratively to which corresponds a certain Pi and its relative characteristic curve of the V-gate. The algorithm proposes from time to time a new working point (Qi, Pi) that ensures the release time of the drug and once the ampoule is emptied, the machine could turn back into the previous working conditions. The applicability of the algorithm can naturally be extended to more types of drugs by identifying the release time for each drug. The release time is linked to the viscosity of each drug. We can so provide to change in the algorithm parameters related to the release time and the acceptable error for each different drug.

La dialisi periodica richiede la cooperazione tra diversi specialisti clinici. Idealmente, la gestione del paziente inizia quando si presenta una malattia renale progressiva e irreversibile, prima che sia necessaria la dialisi o il trapianto. Si possono valutare in questa fase precoce le energie e le debolezze psicosociali dei pazienti in un'atmosfera di non crisi, rendendoli partecipi alla scelta della terapia e realizzando un accesso vascolare in tempo, così da consentire la sua maturazione. Durante il trattamento di emodialisi diventa spesso necessaria la somministrazione di diversi farmaci o sostanze terapeutiche come ferro, eparina, eritropoietina, vitamine e antibiotici. L’infusione di tali sostanze nel circuito extracorporeo è attualmente effettuata attraverso siringhe convenzionali. Questa modalità di infusione risulta essere costosa sia economicamente che in termini di sicurezza e prontezza da parte degli operatori sanitari. La somministrazione di più sostanze per più pazienti rappresenta un notevole carico di lavoro per il personale infermieristico. Alcune sostanze devono inoltre essere somministrate molto lentamente, nell’arco di qualche minuto, secondo le prescrizioni fornite dalle case produttrici. Questo lavoro di tesi nasce nel tentativo di ovviare a questi inconvenienti, incentrandosi sullo svolgimento di test sperimentali per il rilascio di farmaci. Le prove sperimentali per il rilascio del farmaco sono state eseguite utilizzando un dispositivo per la somministrazione passiva di farmaci integrato alla macchina per dialisi Fresenius® 5008 (Vial-gate, poi denominato V-gate). Il farmaco preso in considerazione per i test è il Venofer. Si tratta di un farmaco utilizzato in casi di carenza di ferro, cui i pazienti in dialisi sono spesso soggetti. Venofer deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa, che può consistere in una iniezione endovenosa lenta o in una infusione endovenosa. L’iniezione endovenosa di Venofer prevede una somministrazione tramite iniezione endovenosa lenta a una velocità di 1 ml di soluzione non diluita al minuto (cioè 5 minuti per fiala), non somministrando più di 2 fiale di Venofer (200 mg di ferro) per iniezione. Questa è l’informazione cruciale su cui si basa lo studio dei test eseguiti nella fase sperimentale. La somministrazione di Venofer ha pertanto un limite superiore di velocità di somministrazione di 1 ml/min secondo le prescrizioni previste dalla casa farmaceutica. La presenza del V-gate, integrato ad una macchina per dialisi, consente il rilascio di farmaci la cui somministrazione è concepita come operazione collaterale al funzionamento normale della stessa macchina per dialisi. È pertanto previsto che durante un trattamento di dialisi, possa iniziare, al momento clinicamente più opportuno, il rilascio del farmaco secondo i tempi previsti dalla casa farmaceutica. Il Vial gate è connesso ad una camera di gocciolamento all’interno della quale viene raccolto il sangue e ove viene rilasciato il farmaco. Il componente cruciale del dispositivo è una membrana costituita da due canali, ciascuno dotato di una valvola a una via. Le due valvole si aprono e si chiudono alternativamente seguendo il ciclo di pressione generato dalla pompa roller. Ad ogni ciclo della pompa, una micro frazione di farmaco è rimpiazzata dallo stesso volume di aria aspirata dalla camera di gocciolamento. Questo spinge in farmaco verso il basso e quindi nella camera di gocciolamento. Le valvole della membrana sono molto sensibili poiché le variazioni di pressione, che costituiscono lo stimolo per l’apertura e la chiusura, possono essere molto piccole. I metodi tradizionali di somministrazione effettuano l’infusione in più step. A ciascuno step è associata una probabilità di rischio e danno. Rispetto ai metodi tradizionali di somministrazione dei farmaci, l’utilizzo del Vial gate permette di ridurre gli step dell’operazione, minimizzando in tal modo il rischio finale di insuccesso ottenuto come prodotto dei rischi per ciascuno step. Inoltre l’efficienza e l’efficacia dell’utilizzo del Vial gate come dispositivo per il rilascio dei farmaci è stata verificata non solo in termini di garanzia di sicurezza e di semplicità del protocollo di somministrazione, ma anche in termini di riduzione dei residui di farmaco all’interno della fiala. Nello specifico, in questo lavoro sperimentale è stato studiato il comportamento del V-gate effettuando test con due diversi tipi di trattamenti di dialisi (HD e HDF post-dilution) utilizzando due filtri Fresenius® (Fx40 e Fx1000). Il filtro Fx40 è caratterizzato da pochi pori di piccolo diametro, mentre il filtro Fx1000 ha molti pori di grande diametro. Questa caratterizzazione geometrica dei filtri e la distribuzione del profilo dei pori, fa sì che essi si comportino in modo differente durante i trattamenti. I due filtri sono stati testati per entrambi i tipi di trattamento per la completezza sperimentale, anche se nella pratica clinica il primo è più adatto ai trattamenti in HD e l’altro per l’HDF. Per ogni tipo di condizione di lavoro sono stati testati 10 campioni differenti di V-gate. L’obiettivo ultimo di questo lavoro di tesi è quello di verificare che sia garantito il tempo minimo di rilascio del Venofer di 5 min stabilito dalla casa farmaceutica. Qualora tale tempo non sia garantito, è previsto un algoritmo da implementare sulla macchina. Tale algoritmo deve poter modificare le condizioni di lavoro della macchina, preservando sia le condizioni di un sicuro trattamento dialitico che le condizioni di corretto rilascio del farmaco. Una volta garantito il rilascio secondo le tempistiche previste, si può ritornare alle condizioni ideali di lavoro e il trattamento può così procedere secondo i parametri prefissati. Per raggiungere tale obiettivo occorre caratterizzare il comportamento del V-gate in alcune condizioni di lavoro, che sono i parametri principali nella fase sperimentale: il tipo di filtro, il tipo di trattamento, i livelli pressori rilevati da un sensore nella camera venosa e la portata di fluido. Per la caratterizzazione del comportamento del V-gate, associato all’utilizzo di un certo tipo di filtro e trattamento, il set-up sperimentale prevede la sostituzione della presenza del paziente con una beuta di circa due litri che funge da pozzo d’ingresso e d’uscita per la linea venosa ed arteriosa della macchina per dialisi. Questa sostituzione significativa nel set-up è giustificata dal fatto che la caratteristica del V-gate è risultante dal gioco di pressioni che si crea tra la camera venosa e la fiala di farmaco senza subire l’influenza di quanto sta a monte e/o a valle. A tale proposito, il primo set-up sperimentale prevede test fatti dapprima con un analogo sangue (soluzione di acqua e glicerina opportunamente dosate) e poi con sola acqua. Una volta verificata l’indipendenza della caratteristica del V-gate dalla viscosità del fluido con cui si è svolto il test, la sperimentazione è proseguita utilizzando, per motivi economici e pratici, l’acqua come fluido di lavoro. Ciò che si ottiene da questa prima fase sperimentale sono caratteristiche del V-gate suddivisibili principalmente in due categorie. Con entrambi i filtri la caratteristica del V-gate nel caso del trattamento in HD è lineare e associabile dal punto di vista matematico ad una retta. Nel caso del trattamento in HDF post-dilution, per entrambi i filtri, il V-gate mostra invece una caratteristica parabolica descrivibile matematicamente da un’equazione di secondo grado. In tutti i casi si evincono comunque una dipendenza inversamente proporzionale tra aumento delle portate e delle pressioni nella camera venosa, e tempo di rilascio del farmaco. Le caratteristiche del V-gate sono state costruite testando tre livelli di pressione registrati nella camera venosa (100mmHg, 200mmHg e 300mmHg): tutte le caratteristiche mancanti sono state estrapolate analizzando i dati in ambiente Matlab®. Dalle caratteristiche si evince che il V-gate è altamente performante e il tempo minimo di rilascio del Venofer è rispettato in quasi tutti i casi, eccetto per alcune condizioni limite. Per andare incontro a questa esigenza, nasce l’idea della creazione di un algoritmo correttivo che permetta di garantire tale tempo limite. Il concetto che sta alla base della creazione dell’algoritmo è lo sfruttamento della caratteristica stessa del V-gate. Poiché per portate più basse il tempo di rilascio del farmaco aumenta, allora la portata è sicuramente il parametro su cui poter intervenire per andare incontro alla necessità di aumentare il tempo di rilascio del farmaco. La diminuzione della portata di sangue (fluido acqua nel nostro caso sperimentale) ha come conseguenza una relativa riduzione della pressione venosa. Alla luce di queste considerazioni è opportuno trovare il legame che esiste tra variazione di portata (ΔQ) e di pressione (ΔP). Non potendo eseguire i test su veri pazienti, la macchina è stata interfacciata con un circuito RCR appositamente progettato e costruito. Una volta interfacciato in modo opportuno il circuito RCR alla macchina per dialisi sono stati fatti test per estrapolare la caratteristica portata-pressione. Ne risulta una caratteristica quadratica, la cui derivata verrà utilizzata nell’algoritmo per mettere in relazione ΔP e ΔQ. A questo punto si hanno a disposizione tutti gli strumenti per la creazione dell’algoritmo implementato con il linguaggio di programmazione C++, lo stesso utilizzato dal software della macchina per dialisi con cui sono stati eseguiti i test. L’algoritmo prevede un’interfaccia in cui è possibile inserire il tipo di filtro, il tipo di trattamento e le condizioni di lavoro in termini di portata (Qi) e pressione (Pi). Al momento l’algoritmo non è ancora implementato sulla macchina per dialisi, pertanto i parametri che ora vengono inseriti manualmente nell’interfaccia, quando l’algoritmo sarà implementato, saranno parametri che l’algoritmo prenderà già come dati letti dalla macchina per dialisi stessa. All’interno dell’algoritmo una funzione calcola il tempo di rilascio corrispondente alle condizioni di lavoro impostate, avendo a sua volta in memoria la caratteristica del V-gate associata per quel particolare punto di lavoro. Se il tempo calcolato dall’algoritmo è maggiore di 5 minuti, più un limite di confidenza del 2%, allora il rilascio del farmaco può iniziare senza che debbano essere alterate le condizioni di lavoro e il trattamento di dialisi procede in modo collaterale. Se il tempo calcolato è inferiore al limite impostato, il display che si riferisce al tempo va in allarme mostrandosi rosso e si deve pertanto provvedere all’abbassamento della portata. Un’opportuna finestra dà la possibilità di decidere il passo in [ml/min] con cui abbassare la portata finché il tempo non converge al valore desiderato (tempo minimo di rilascio garantito). Ad ogni ΔQ corrisponde un ΔP legato al modello RCR pertanto l’algoritmo cerca in modo iterativo la Qi corretta a cui corrisponde un determinato Pi e la sua relativa curva caratteristica del V-gate. L’algoritmo propone di volta in volta un nuovo punto di lavoro (Qi, Pi) finché non si garantisce il tempo di rilascio ottimale del farmaco. Una volta che la fiala si svuota, la macchina torna nelle condizioni di lavoro di partenza. L’applicabilità dell’algoritmo può naturalmente essere estesa a più tipi di farmaci definendo per ciascuno i tempi di rilascio. Il tempo di rilascio dei farmaci è strettamente legato alla loro viscosità e questo potrebbe essere un nuovo parametro variabile da inserire all’interno dell’algoritmo. Si possono pertanto modificare in futuro i parametri legati alla viscosità, pertanto al tempo di rilascio e all’errore accettabile relativamente a ciascun tipo di farmaco.