Design optimization and thrombogenicity evaluation of blood recirculating devices for cardiopulmonary bypass

Currently, one of the major challenges in cardiopulmonary bypass (CPB) device design is the minimization of flow-induced platelet activation, which is a major precursor of thromboembolic complications. Up to date, the risk of thrombus formation during CPB has been generally controlled by anticoagulant therapies or surface treatments, which in turn may induce further complications such as bleeding. A wider-spectrum approach should require blood recirculating devices to be thoroughly optimized to minimize or eliminate flow conditions that cause shear-induced platelet activation. The present work highlights the importance of computational modeling in the early stages of the design optimization of blood handling devices as an effective tool to get fast, accurate and complete results as opposed to the classical empirical approach. A comprehensive multiscale computational fluid dynamics (CFD) approach, supported by in vitro experiments, was applied to the evaluation of a hollow-fibers membrane oxygenator with an integrated polymeric heat exchanger for the treatment of blood during CPB, to the following purposes: • To quantify pressure drops, heat exchange efficiency, blood recirculating areas, velocity pattern and stress distribution for different working conditions and/or for different design solutions, with increased time/cost efficiency. • To quantify the flow-induced thrombogenic risk of the device. • To obtain concise indices that synthesize the trade-off between risks and benefits, that could accelerate the manufacturing process. In the first part of the work, the macroscale performances of the device were analyzed via CFD, focusing on hemodynamic (i.e. pressure drops and vortex formation) and thermodynamic (i.e. heat exchange efficiency) parameters affecting the performances of the device during CPB. Simulations were coupled with experimental tests for results validation. New and improved design solutions for the blood heating module were introduced and blood stagnation area were minimized. In the second part, flow-induced platelet activation was investigated. A fully-coupled Lagrangian approach was adopted to infer the trajectory and the shear stress loading history experienced by platelet-like particles in the entire device and in a periodic elementary subunit of the fiber bundles. The loading history was incorporated into a damage accumulation model in order to estimate the platelet activation state (PAS) associated to repeated passes of the blood within the device. The level of platelet activation was quantified through in vitro experiments performed at the Biofluids Laboratory of the Stony Brook University, New York. Human platelets were exposed repeatedly to selected dynamic shear stress loading waveforms obtained from the CFD simulations, using a computer-controlled Hemodynamic Shearing Device. The evaluation of the PAS was performed using an acetylated prothrombin-based assay to quantify the rate of thrombin generation. Experimental results were compared with computational predictions of PAS, obtained using different mathematical formulations, in order to verify the accuracy of the models in the prediction of the thrombogenic risk. Finally, a parametric analysis was performed to investigate the trade-off between heat transfer efficiency, pressure drops and flow-induced blood damage for a wide set of different fiber arrangements and flow configurations, in periodic computational models of progressively packed elementary fiber beds.

Una delle principali sfide nella progettazione di dispositivi per il bypass cardiopolmonare (CPB) consiste nella minimizzazione del rischio di formazione di coaguli che deriva da condizioni fluidodinamiche alterate (eccessivi sforzi di taglio a carico delle piastrine), finora affrontato ricorrendo a terapie anticoagulanti o tramite trattamenti superficiali, che tuttavia possono indurre gravi emorragie nei pazienti. Un approccio ad ampio spettro dovrebbe prevedere una minimizzazione preventiva del rischio trombogenico indotto da sforzi di taglio, attraverso un’adeguata progettazione dei dispositivi per CPB. Il presente lavoro valorizza l’importanza della modellazione computazionale nelle fasi primarie dell’ottimizzazione del design dei dispositivi per il trattamento del sangue, come efficace strumento di indagine quantitativa, in contrapposizione al tradizionale approccio empirico. Un approccio integrato di tipo multiscala, basato sulla fluidodinamica computazionale (CFD) e supportato da esperimenti in vitro è stato applicato per l’analisi di un ossigenatore a fibre cave con scambiatore di calore polimerico integrato, per i seguenti obiettivi: • Quantificare perdite di carico, efficienza di scambio termico, aree di ristagno del sangue, profili di velocità e distribuzione degli sforzi in diverse condizioni operative e/o per diverse soluzioni progettuali, con un elevata efficienza in termini di tempi e costi. • Quantificare il danno ematico indotto dagli sforzi di taglio nel device. • Ottenere indici sintetici che permettano di riassumere il trade-off tra rischi e benefici, al fine di accelerare il processo di produzione. La prima parte della tesi è stata incentrata sull’ottimizzazione delle variabili macroscopiche, emodinamiche (cadute di pressione, vortici) e termodinamiche che incidono sulle prestazioni dell’ossigenatore e dello scambiatore di calore durante il CPB. Sono state introdotte nuove soluzioni progettuali per incrementare l’efficienza di scambio termico e minimizzare le aree di ristagno del sangue. Nella seconda parte è stato analizzato il rischio di attivazione piastrinica indotto da sforzi fluidodinamici. Particelle inerti rappresentanti le piastrine sono state iniettate e tracciate all’interno dei dispositivi simulati e in sub-unità elementari di pacchetti fibrosi. Tramite simulazioni bifase non stazionarie, basate su Discrete Phase Modeling con approccio Lagrangiano fully-coupled, è stata valutata la storia di stress subita da ciascuna particella. I risultati sono stati analizzati per ottenere la distribuzione probabilistica dell’accumulo di sforzo su ciascuna particella e incorporati in modelli matematici di accumulo del danno in modo da stimare il livello di attivazione piastrinica dopo ripetuti passaggi nel device. Test in vitro su campioni piastrinici umani, effettuati presso il Biofluids Laboratory della Stony Brook University, New York, hanno permesso di quantificare il livello di attivazione piastrinica in seguito all’esposizione dei campioni alla storia di stress ottenuta dalle simulazioni CFD. Un saggio di protrombina acetilata è stato utilizzato per misurare univocamente il rilascio di trombina nei campioni stimolati. I risultati sperimentali sono stati confrontati con le previsioni numeriche ottenute con diversi modelli matematici, al fine di verificarne accuratezza e versatilità. Infine è stata condotta un’estesa analisi parametrica computazionale per valutare il trade-off tra efficienza di scambio termico, perdite di carico e danno ematico indotto da sforzi fluidodinamici per un ampio set di pacchetti fibrosi periodici caratterizzati da diversa densità e inclinazione delle fibre e da diverse condizioni di flusso.