Dynamic cardiovascular control of arterial blood pressure and heart rate in response to central volume variations and anesthesia

The arterial and cardiopulmonary baroreflexes are important mechanisms for short-term blood pressure regulation, and there is evidence about the clinical relevance of the analysis of these mechanisms. Since changes in the characteristics of baroreflex function can reflect alterations in autonomic control of the cardiovascular system, the analysis of baroreflex responses can provide valuable information in clinical management. Maintenance of arterial blood pressure (ABP) to prevent hypotension and preservation of organ perfusion are the main challenges faced by the clinicians during hemodynamic monitoring in major surgery as well as in the intensive care unit. In this context, the aim of this thesis is to assess arterial and cardiopulmonary baroreflexes during perioperative maneuvers through mathematical models, in order to provide quantitative indices that may contribute to the characterization of hemodynamic status of patients and give additional information that could help, for instance, to support the decision making process of anesthesiologists, constantly faced with the challenge of identifying the optimal strategy to stabilize volumes and pressures during surgery. The maneuvers that were explored in this thesis were oriented to study alterations due to anesthesia and variations in central volumes, in particular in the venous return. In fact, intraoperative fluid infusion is meant to restore cardiac output. In addition, the lower body negative pressure (LBNP) procedure produces a decrease in venous return, and it is meant as a model of hemorrhage. Finally, long duration bed rest is a model of cardiovascular deconditioning. In particular, the novel contribution of this thesis lies therefore on the analysis approaches used to assess arterial and cardiopulmonary baroreflexes from non invasive or minimally invasive recordings and in the application to different experimental conditions. The analysis approaches used in this thesis consisted in a) mathematical techniques for estimation of arterial baroreflex sensitivity, considering causality in the relationship between systolic blood pressure (SBP) and heart rate (HR); b) black box models for the assessment of the role of arterial and cardiopulmonary baroreflex control on HR and the role of cardiopulmonary baroreflex control of afterload and heart contractility; and c) a system identification model of total peripheral resistance baroreflexes. Briefly this works shows that critical patients as uncontrolled hypertensive patients have a larger drop in ABP during the induction of general anesthesia and a lower baroreflex sensitivity than non-hypertensive patients, consistent with this pathological condition. Moreover, the prediction model of RR was able to show the involvement of cardiopulmonary baroreflex in mediating the regulation of vascular resistance during the rapid onset of mild LBNP, and in varying HR according to a “reverse” Bainbridge mechanism. The cardiopulmonary contribution tends to become even smaller in simulated weightlessness conditions. The results of the analysis addressed in this thesis reinforce the opinion that the assessment of arterial and cardiopulmonary baroreflexes provides additional information to guide therapy and anesthesia in the perioperative period, in order to avoid hypotensive episodes or unstable cardiovascular condition.

I baroriflessi arterioso e cardiopolmonare sono strumenti importanti per la regolazione a breve termine della pressione arteriosa, ed è stata dimostrata la rilevanza clinica dell’analisi di questi meccanismi. Poichè il cambiamento delle caratteristiche della funzionalità del baroriflesso può riflettere alterazioni nel controllo autonomico del sistema cardiovascolare, l'analisi delle risposte del baroriflesso può fornire informazione utile nella gestione clinica. Il mantenimento della pressione arteriosa (ABP) per evitare ipotensione e la conservazione della perfusione degli organi sono le principali sfide che devono affrontare i medici durante il monitoraggio emodinamico in chirurgia invasiva e in terapia intensiva. In questo contesto, l'obiettivo di questa tesi è quello di valutare i baroreflessi arterioso e cardiopolmonare durante le manovre perioperatorie attraverso modelli matematici, con lo scopo di fornire indici quantitativi che possono contribuire alla caratterizzazione dello stato emodinamico dei pazienti, e di fornire informazione che potrebbe aiutare, per esempio, a supportare le decisioni di anestesisti, che costantemente affrontano la sfida di individuare la strategia ottimale per stabilizzare i volumi e le pressioni durante l'intervento chirurgico. Le manovre che sono state esplorate in questa tesi sono state focalizzate a studiare le alterazioni dovute all'anestesia e alle variazioni dei volumi centrali, in particolare il ritorno venoso. Infatti, l’infusione di liquidi intraoperatoria è intesa a ripristinare la gittata cardiaca. Inoltre, il protocollo sperimentale denominato Lower Body Negative Pressure (LBNP) produce una diminuzione del ritorno venoso, ed è stato proposto come un modello di emorragia. Infine, il protocollo sperimentale di Head Down Bed Rest (HDBR) è un modello di decondizionamento cardiovascolare. Il principale contributo di questa tesi risiede pertanto negli approcci di analisi utilizzate per valutare i baroreflessi arterioso e cardiopolmonare da acquisizioni non invasive o poco invasive, durante diverse condizioni sperimentali. Gli approcci di analisi utilizzati in questa tesi consistono in a) tecniche matematiche per la stima della sensibilità del baroriflesso arterioso, considerando causalità nella relazione tra la pressione arteriosa sistolica (SBP) e la frequenza cardiaca (HR); b) modelli black box per la valutazione del ruolo dei baroriflessi arterioso e cardiopolmonare nel controllo della HR, e il ruolo del baroriflesso cardiopolmonare nel controllo di postcarico e la contrattilità cardiaca; c) un modello di identificazione dei controlli della resistenza perifericha totale. Questo lavoro dimostra che i pazienti critici, come i pazienti ipertesi non controllati, hanno una diminuzione significativa di ABP durante l'induzione dell'anestesia generale ed un guadagno del baroriflesso inferiore rispetto ai pazienti non- ipertesi, coerentemente con questa condizione patologica. Inoltre, il modello di predizione della serie RR è stato in grado di mostrare il coinvolgimento del baroriflesso cardiopolmonare nel mediare la regolazione della resistenza vascolare durante le manovre di LBNP, e nel variare la frequenza cardiaca secondo un meccanismo che può essere interpretato come il "reverse" Bainbridge. Il contributo cardiopolmonare tende a diventare ancora più basso in condizioni di microgravità simulata. I risultati delle analisi affrontate in questa tesi rafforzano quindi l’idea che la valutazione dei baroriflessi arterioso e cardiopolmonare possa fornire informazioni utili a guidare la terapia e la manovra di anestesia nel periodo perioperatorio, allo scopo di evitare episodi ipotensivi o di instabilità cardiovascolare.