Effects of flow and diffusion on blood coagulation in platelet poor plasma. A two way coupling between hemodynamics and biochemistry

Enzyme reactions, blood flow and diffusion in human vasculature play interacting and fundamental roles in blood coagulation, which is a mechanism activated in case of wall injury to block blood loss. The secondary hemostasis triggered by tissue factor in platelet poor plasma is studied up to fibrin production and thrombus formation, which are the final results of a coagulation network composed by a series of enzymatic reactions. These are enriched by positive and negative feedback loops, together with inhibitors, which can strengthen or weaken the effect of certain factors. A system of non-linear partial differential equations is adopted for species reacting inside plasma which undergo reaction, diffusion and advection; while ordinary differential equations are solved on the membrane for bound species. The coupling between these two types of factors is performed through boundary conditions on the active site. A modified version of the Navier-Stokes equations for blood dynamic is introduced; in the model the fluid viscosity depends on fibrin concentration in a threshold manner, in order to simulate the interaction between chemical and hydrodynamical factors. When fibrin reaches this threshold the viscosity changes from the viscosity of the blood to the higher value of the clot viscosity so that the flow is abruptly slowed down as if an obstacle was present. A study on wound size, initial concentration of tissue factor, shear rate and diffusivity is performed with COMSOL Multiphysics. The threshold values of these parameters were investigated to determine when the coagulation network is either initiated or impaired. In particular it is shown that small value for tissue factor or wound size and big value for the shear rate or diffusivity block the activation of the process. Furthermore, variations of these parameters influence thrombin and fibrin production (peak concentration, lag time and time to peak) together with the clot development (size and growth velocity). Finally, the role of contact time and contact region turned out to be fundamental to justify variations of wound size and tissue factor, while keeping the number of molecules on the injury constant.

La coagulazione del sangue è un complesso processo che coinvolge una serie di fattori della coagulazione in una cascata di reazioni enzimatiche. Questo intreccio di reazioni viene innescato dal fattore tissutale esposto dalla lesione, si conclude con la formazione di trombina e successivamente di fibrina, che andrà a costituire il coagulo. Un ruolo fondamentale in questo complesso meccanismo è giocato sia da fattori biochimici che emodinamici, mostrando una doppia interazione che costituisce il soggetto di questo studio. Il modello matematico introdotto, considera un sistema non lineare di equazioni differenziali a derivate parziali in un dominio 2D, che include termini di trasporto diffusione e reazione per descrivere l'evoluzione dei fattori all'interno del plasma. Per quanto riguarda invece i fattori reagenti solo sulla membrana, vengono considerati fissi e quindi soddisfano equazioni differenziali ordinarie. Il sangue viene considerato un fluido Newtoniano in assenza di piastrine. Nelle equazioni di Navier-Stokes, la sua viscosità viene modificata introducendo una funzione che dipende dalla concentrazione di fibrina, in modo tale che quando tale fattore raggiunge un determinato valore soglia, la viscosità del sangue aumenta per simulare la presenza del coagulo. In questo studio, simulazioni numeriche con COMSOL Multiphysics vengono utilizzate per analizzare la produzione di trombina e la dimensione del coagulo al variare di parametri come la concentrazione iniziale di fattore tissutale, la dimensione della lesione, il campo di velocità e la diffusività. Vengono inoltre investigati i valori soglia che determinano l'attivazione o meno della coagulazione (valori limite al di sotto dei quali il meccanismo non viene innescato). I risultati mostrano che per valori troppo elevati di velocità e diffusività non avviene la formazione del coagulo, come anche per valori troppo bassi di fattore tissutale iniziale e per ridotte dimensioni della ferita. Infine, viene mostrato come la regione di contatto e il tempo di contatto riescano a giustificare l'effetto di variazioni di tessuto tissutale e dimensione della ferita mantenendo il numero di molecole costante.