New methods for monitoring lung function in preterm newborns to optimize ventilatory support

Preterm birth is a significant perinatal health problem across the globe, affecting approximately 9.6% of all births worldwide (12.9 million/year) (Beck et al. 2010). The vulnerability to injury of the preterm lung has a great impact in terms of associated mortality, short and long-term morbidity and financial implications for health-care systems (Petrou et al. 2011). Several studies suggested that combining less invasive care strategies that avoid excessive oxygen and ventilation may decrease the incidence and severity of chronic pathologies as bronchopulmonary dysplasia (BPD) (Jobe 2011). However adequate tools available at bedside that can monitor lung function to guide the physician to identify the optimal ventilatory settings during resuscitation at birth as well as during invasive and non-invasive ventilation are still missing. Therefore, the aim of this work is to develop methods and technologies to monitor lung function at bedside in preterm newborns in order to provide tools that improve the tailoring of the ventilatory strategy to minimise the negative outcomes that permanently compromise the quality of the future life of these infants. During Invasive ventilation, in respect to the other measurements of lung function, the measurement of the mechanical properties of the respiratory system offers the advantage to identify the condition leading to the best compromise between alveolar recruitment and overdistantion (Kostic et al. 2011). Therefore we developed new set-ups and methods to permit the measurements of the input impedance of the respiratory system (Zrs) by forced oscillation techniques (FOT) in preterm newborns. After in vitro validation of these methods, we applied Zrs measurement to study clinical interventions that could modify end-expiratory lung volume and its distribution like positive end-expiratory pressure (PEEP) and prone positioning. The results of these studies emphasized the importance of continuous adaptation of the treatment according to the lung function changes related to lung growth and to the course of the pathology. During Non-invasive ventilation, it is more difficult to assess lung mechanics because flow and pressure at the interface with the infant are often not available. Moreover, the crucial role played by the infant’s spontaneous respiratory activity makes more difficult to identify the optimal ventilation settings only on lung mechanics base. We identified the variability analysis of breathing pattern as a potentially useful tool as it permits to obtain information about control of breathing as well as mechanical properties of the thoraco-pulmonary system. Between the different method to quantify variability, detrended fluctuation analysis (DFA) has the advantage of not requiring the stationarity of the data and of distinguishing between intrinsic fluctuations generated by a complex system and those caused by external stimuli acting on the system. In a preliminary study on preterm infants, DFA was able to discriminate the PEEP level chosen by the clinician from the absence of PEEP or a high PEEP value. Finally as the mechanisms of functioning of some new modalities are still unclear, we investigate the mechanisms of functioning of one of these new modalities (heated humidified high flow canula). Resuscitation at birth. To allow the measurement of lung mechanics in such a delicate moment, in collaboration with Acutronic Medical System (Switzerland), we developed and validated a set up that exploits a commercial ventilator for FOT measurements. Preliminary in vivo studies suggest that Zin can be useful to understand changes in respiratory mechanics due to this manoeuvre and to design a strategy of resuscitation at birth that maximises the final recruitment and minimizes the stress applied to the tissue during the manoeuvre, personalising the settings in real time based on the response of the respiratory system. In conclusion, we developed new methods to monitoring lung function in preterm newborns. Even if further studies are needed to investigate the role of these measurements in the management of preterm infants, the performed in vivo studies have shown that they have the potential to be used in clinical practice providing important feedback on lung function to the clinicians.

L’immaturità anatomica e funzionale del sistema respiratorio rende i neonati prematuri maggiormente esposti allo sviluppo di patologie respiratorie che incidono fortemente sulla mortalità e sull’economia del sistema sanitario. Diversi studi hanno sottolineato il ruolo del danno secondario provocato dal trattamento ventilatorio a cui sono sottoposti i neonati e hanno suggerito che il ricorso a strategie protettive personalizzate potrebbe ridurre l’incidenza di patologie croniche. Tuttavia, l’ottimizzazione del trattamento durante la pratica clinica è limitata dalla mancanza di strumenti adeguati al monitoraggio della funzione polmonare durante rianimazione alla nascita, ventilazione invasiva e non invasiva. Lo scopo di questo lavoro è quindi quello di sviluppare metodi e tecnologie per monitorare la funzionalità respiratoria al letto del neonato che possano fornire informazioni utili per ottimizzare la strategia ventilatoria dalla nascita in poi e quindi minimizzare le conseguenze negative che compromettono la qualità della vita futura di questi neonati. Per neonati sottoposti a ventilazione invasiva, la misura delle proprietà meccaniche del sistema respiratorio offre, rispetto alle altre misure di funzionalità respiratoria, il vantaggio di permettere l’identificazione della condizione che realizza il miglior compromesso tra reclutamento alveolare e sovradistensione dei tessuti. Perciò, abbiamo sviluppato e validato set-ups e metodi che permettono la misura dell’impedenza del sistema respiratorio (Zrs) tramite la tecnica delle oscillazioni forzate (FOT). Per verificarne l’effettiva utilità nella scelta del trattamento dei neonati abbiamo applicato questa misura allo studio delle variazioni delle proprietà meccaniche del polmone in seguito a manovre che possano influenzare il reclutamento polmonare come i cambiamenti di pressione positiva di fine espirazione (PEEP) e di postura. I risultati di questi studi hanno evidenziato l’utilità di queste misure per personalizzare il trattamento e adattarlo ai cambiamenti della condizione del sistema respiratorio con la crescita e il corso della patologia. Durante ventilazione non-invasiva, la maggiore difficoltà nell’ottenere misure di flusso e pressione all’ingresso delle vie aeree e il maggior ruolo dell’attività spontanea del neonato rendono più difficile sia effettuare misure di meccanica respiratoria sia l’identificazione dei parametri ottimali solo su base meccanica. Inoltre i principi di funzionamento di queste modalità di ventilazione non sono ancora del tutto noti. Durante questo lavoro si sono quindi investigati i principi di funzionamento di una di queste nuove modalità e l’utilità dello studio della variabilità del pattern respiratorio nella scelta dei parametri di ventilazione. Infatti, la variabilità del pattern respiratorio integra informazioni relative sia alle proprietà meccaniche del sistema respiratorio sia ai centri di controllo del respiro. Per studiare questa variabilità abbiamo utilizzato la detrended fluctuation analysis (DFA). Questa tecnica si è rivelata in grado di discriminare la condizione in cui i neonati sono sottoposti al livello di PEEP ritenuto adeguato dal medico rispetto alle condizioni di assenza di PEEP o PEEP elevata. Misure di Zrs durante rianimazione alla nascita possono fornire informazioni importanti al fine di definire una strategia efficace di reclutamento polmonare che permetta anche di minimizzare lo stress applicato ai polmoni durante la manovra. Perciò, in collaborazione con Acutronic Medical System (Switzerland), abbiamo sviluppato un set-up adeguato a questo delicato momento basato su un ventilatore commerciale. Dopo averlo validato in vitro, uno studio preliminare ha mostrato che questa misura può essere utile per la personalizzazione della manovra di reclutamento in tempo reale. In conclusione gli studi effettuati hanno mostrato che i metodi e le tecnologie sviluppate durante questo lavoro sono adatti al monitoraggio della funzionalità polmonare in neonati prematuri nella pratica clinica e che possono fornire informazioni importanti per l’ottimizzazione della strategia ventilatoria. Ulteriori studi sono necessari per indagarne l’impatto dell’uso di queste misure sull’efficacia del trattamento clinico.