Imaging 4D PET per la quantificazione della verifica di trattamento in adroterapia

Background and purpose. The increased physical selectivity and the improved radiobiological effectiveness make ion beam therapy more sensitive to uncertainties in treatment planning and delivery. Principal range uncertainties are related to the definition of the PTV (Planning Target Volume) and include setup and positioning errors, organ motions (intra-fractional target motion), and anatomical structures changes (inter-fractional anatomical variation), such as tumor shrinkage or patient’s weight changes. Due to the steep gradient of dose fall-off at the Bragg peak region, range uncertainties in ion beam therapy have more severe consequences than in photon therapy. Treatment verification is the process that enables us to be certain we are treating the tumor volume as planned. Positron-Emission-Tomography (PET) still offers the only technically feasible method for a volumetric non-invasive verification of the ion treatment during or shortly after daily dose delivery. However, PET-based treatment verification does not properly provide a dosimetric comparison between the delivery and the plan. The β+ emitters distribution (detected by PET scanners) and the dose distribution are correlated but not directly matched, due to the different physical phenomena underlying the β+ emitters production and the dose deposition: nuclear and electromagnetic interactions respectively. Monte Carlo simulation code, statistically models the nuclear interaction between projectiles and the target nuclei of the irradiated tissue. Key ingredient of this in-vivo treatment verification is the comparison of irradiation-induced patient activation measured by a PET scanner with a prediction simulated by means of Monte Carlo techniques. Due to the extremely low count statistics characterizing PET activation of the patient treated with ion beam, conventional PET reconstruction strategies lead to extremely noisy images which are hardly interpretable: the quantification of the potential mismatch between the PET measurement and the PET prediction is strongly limited and relies on a retrospective (trial and error) analysis. In this framework, this thesis project proposes a contribution towards the developments of direct quantitative PET-based treatment verification in ion beam therapy. Material and methods. In this framework, this thesis project proposes a contribution towards the developments of direct quantitative PET-based treatment verification in ion beam therapy. PET-based treatment verification can be considered as an optimization process of reconstruction and registration (deformation of the planning scenario onto the treatment scenario). In theory, it is reasonable to translate this problem into a process of PET reconstruction with motion compensation. The principal idea is to treat the measured and the expected PET as two different motion phases of a 4D PET reconstruction. Here we want to translate the 4D (3D + time) reconstruction in 3D + mismatch estimation according to a joint reconstruction of image and motion field. In this thesis project the development, application and optimization of a motion-aware Maximum Likelihood Expectation Maximization reconstruction algorithm is proposed as a novel quantification tool in PET-based treatment verification for a robust and direct comparison between the measured and the expected PET. The quantification strategy proposed was developed and validated on numerical dataset, on Monte Carlo simulations reproducing variation in anatomy and on real patient data (hepatocellar carcinoma). In numerical dataset, different levels of noise were added to the sinograms of the measure PET in order to test the robustness of the method. Furthermore, a strategy to apply Poisson noise on background was developed in numerical simulation in order to simulate the intrinsic radioactivity of the crystal scintillator which strongly affects real acquisitions. Root mean square error, correlation coefficient and normalized mutual information were computed between gold standard acquisition and the expected PET deformed according to the estimated motion field. Results. The implemented quantification method demonstrated to be robust to noise and the sensitivity of the strategy resulted comparable to few voxel units. The algorithm is strongly sensitive to the position of the activity clusters and less sensitive to the activity distribution within the clusters. The patient study shows mismatches between pan and delivery which were ascribable to respiratory movements, in agreement with a trial and error investigation performed at Heidelberg Ion beam Therapy center (HIT). Conclusion: the implemented method is a reliable quantification tool in PET-based treatment verification for a robust and direct comparison between the measured PET and the expected PET. The method could be used as a support in the re-planning “decision-making” process without the need of additional simulations. The information provided by the joint reconstruction is directly interpretable in terms of consistency of the treatment with respect to the planning. Future developments could provide effective dose treatment verification. The mismatch expressed in terms of PET activity distribution could be translated into dosimetric mismatch by applying filtering functions modelling the relationship between PET and dose distributions. Moreover, considering Monte Carlo dose distribution as extracted from CT information it is reasonable thinking to extend the estimated activity mismatch in anatomical mismatch applying dedicated filtering functions.

Contesto e finalità. L’elevata selettività fisica del fascio di particelle accelerate e la loro maggiore efficacia radiobiologica rende necessario l’uso di metodi robusti per verificare l’effettivo trasferimento del piano di trattamento nella realtà operatoria evitando (o comunque controllando) sottodosaggi tumorali e il danneggiamento dei tessuti sani. Le incertezze sono le gate alla definizione del PTV (Planning Target Volume) e includono errori di setup e di posizionamento del paziente, movimento degli organi (intra-fractional target motion), e il cambiamento delle strutture anatomiche come la riduzione del volume tumorale o il cambiamento del peso del paziente (inter-fractional anatomical variation). La tomografia ad emissione di positroni (PET) è l’unica strategia clinicamente validata che attualmente permette la verifica di trattamento in adroterapia .Tuttavia, questa strategia non fornisce un confronto diretto tra la dose impartita ai tessuti e quella stabilita dal piano di trattamento: nella PET dosimetrica l’attività β+ indica l’intensità delle reazioni nucleari (frammentazione e scambio di nucleoni) che avvengono tra gli ioni del fascio terapeutico e il tessuto e contiene solo indirettamente informazioni sulla distribuzione di dose impartita. La dose assorbita e la distribuzione di attività β+ rilevabile attraverso l’imaging PET descrivono due fenomeni fisici distinti: interazioni elettromagnetiche e interazioni nucleari, rispettivamente. La verifica di trattamento in vivo avviene dunque confrontando la distribuzione di attività β+ indotta dal trattamento e misurata dallo scanner PET con la stima del segnale PET ottenuta con la simulazione Monte Carlo. Il codice Monte Carlo modella statisticamente le interazioni nucleari tra il fascio di particelle-proiettile e i nuclei-target del tessuto irradiato. Il rilevamento degli emettitori di positroni conseguente al trattamento adroterapico è caratterizzato da una bassissima statistica di conteggio e le strategie convenzionali di ricostruzione dell’immagine PET generano immagini estremamente rumorose e di difficile interpretazione: la quantificazione del possibile mismatch tra piano di trattamento e realtà post-trattamento si basa su analisi trial and error. Sono quindi necessarie strategie di ricostruzione robuste al rumore. A questo proposito, sono auspicabili metodi che stimano congiuntamente immagine e campi di deformazione sono in grado di valutare direttamente gli eventuali mismatch di distribuzione di attività. Materiali and metodi. Inserendosi in questo contesto, il progetto di tesi presentato propone un contributo per lo sviluppo di strategie per la quantificazione diretta della verifica del trattamento adroterapico basata su immagini PET. Considerando la verifica di trattamento in-vivo come un processo di ricostruzione e registrazione di un’immagine, a un livello di astrazione più elevato, è ragionevole tradurre questo problema in un processo di ricostruzione PET con compensazione del movimento. L’idea è trattare la PET misurata e quella derivante dal piano di trattamento come due gate diversi in un metodo di ricostruzione 4D PET con compensazione del movimento. In altre parole, si è voluto affrontare il problema della ricostruzione 4D non più come 3D + tempo (inteso, ad esempio, come istante temporale di una fase respiratoria) ma come 3D + mismatch stimato secondo un algoritmo di ricostruzione congiunta di immagine e movimento. In questo progetto di tesi l’applicazione di un algoritmo di ricostruzione motion-aware Maximum Likelihood Expectation Maximization è proposta come uno strumento di quantificazione robusto e diretto per la verifica di trattamento su immagini PET. La strategia di quantificazione proposta è stata sviluppata e validata su dataset numerici, si simulazioni Monte Carlo che riproducono variazioni anatomiche e su dati reali di paziente (hepatocellar carcinoma). Nei dataset numerici diversi livelli di rumore sono stati aggiunti al sinogramma della PET misurata per testare la robustezza del metodo. Inoltre, è stata sviluppata una strategia per aggiungere il rumore sul background per simulare la radioattività intrinseca dei cristalli scintillatori. Root mean square error (rmse), coefficient di correlazione (CC) e mutua informazione normalizzata (NMI) sono stati calcolati tra il gold standard dell’acquisizione e la stima dell’immagine acquisita ottenuta deformando la PET Monte Carlo con il motion field stimato. Risultati. L’algoritmo di joint reconstruction sviluppato, permette non solo di ricostruire con statistica di conteggio aumentata l’immagine PET di distribuzione di attività β+ indotta dal trattamento ma fornisce anche un’accurata quantificazione, in termini di motion field, del mismatch presente tra la simulazione PET Monte Carlo e l’immagine PET acquisita di verifica del trattamento. Il metodo di quantificazione implementato si è dimostrato robusto al rumore con una sensitività paragonabile a poche unità voxel. L’algoritmo è in grado di riprodurre accuratamente e correttamente la posizione degli spot di attività del gold standard ma meno distribuzione spaziale di attività interna. Lo studio sul paziente mostra che i mismatch rilevati tra piano di trattamento e acquisizione sono imputabili a un movimento respiratorio, in accordo con un’indagine trial and error svolta a Heidelberg Ion beam Therapy center (HIT). Conclusioni: il metodo implementato è uno strumento affidabile nella verifica di trattamento in adroterapia per la quantificazione diretta e robusta degli eventuali mismatch tra PET Monte Carlo e PET acquisita. Il metodo presentato può essere visto come uno strumento di quantificazione utilizzabile nella pratica clinica, come supporto nel processo di “decision making” per quanto riguarda la necessità di ri-pianificazione. La migliore qualità dell’immagine PET ricostruita (distribuzione di attività β+) potrebbe permettere una stima della dose impartita ai tessuti per operare un’effettiva verifica di trattamento con dosimetria PET e non soltanto un confronto indiretto in termini di attività β+. In particle therapy, infatti, il vero obiettivo è confrontare la distribuzione di dose del piano di trattamento con la distribuzione di dose indotta nei tessuti dal trattamento stesso. Inoltre, a partire da una buona qualità immagine della ricostruzione PET e da una accurata stima del motion field di mismatch di attività potrebbe anche essere ragionevole stimare l’eventuale mismatch anatomico che è sopraggiunto tra piano di trattamento e realtà post- radiazione. Pertanto, la mappa dosimetrica associata alla mappa anatomica rappresentativa dello scenario acquisito permetterebbe una verifica e una interpretazione diretta del trattamento somministrato.