Synthesis of 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin. A green and cost effective continuous flow process

1,3-Diiodo-5,5-dimethylhydantoin was recently revealed to be an excellent iodinating reagent that perform an instantaneous iodination of a series of N-heterocycles. The iodination proceeds with high chemoselectivity and yield with an improved environmental profile with respect to the atom economy compared with other halogenating processes. A green and economical process for the synthesis of this relative high-priced reagent was designed, developed, scaled-up in batch mode and subsequently transferred to continuous flow mode using the multi-jet oscillating disk (MJOD) flow reactor system. The scale-up and optimization of the batch process were performed by mean of multivariate mathematical and statistical methods, methodology also known as chemometrics. The devised optimized batch process was successfully transferred to the MJOD continuous flow platform. The implementation of the batch mode process to a continuous flow mode process resulted in a highly selective and high throughput (47 g h-1 corresponding to a reactor residence time of 9 min) process that provides a practical quantitative yield of the desired iodination reagent. The environmental and economical benefits reached by using the MJOD flow reactor rig were benchmarked with the batch-protocol. A final test run of 8 h, provided an isolated yield of 375 g of high quality 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin.

Recenti studi hanno dimostrato le potenzialità della 1,3-diiodo-5,5-dimetilidantoina (DIH) in iodurazioni ad alta resa, selettività e ridotto impiego di solventi tossici, caratteristiche che la rendono interessante anche nell’ambito della “green chemistry”. Durante il lavoro di Tesi, è stata messa a punto ed ottimizzata una nuova metodologia di sintesi della DIH a basso impatto ambientale ed economicamente conveniente a partire dalla 5,5-dimetilidantoina (DMH). Il processo ha permesso di ottenere in buone rese DIH, prodotto ad elevato valore aggiunto rispetto al substrato di partenza (DMH: 7.32 €/100g vs DIH:1426 €/100g ). Dopo una fase preliminare di progettazione sperimentale tramite metodi statistici (statistical experimental design) che ha coinvolto l’analisi di diverse procedure e la scelta e la definizione dei livelli d’indagine per ciascuna variabile coinvolta nel processo, l’analisi sperimentale è iniziata con l’ottimizzazione di un reattore batch in microscala (<1 g). I modelli multivariati di regressione, utilizzati per determinare le condizioni ottimali durante questa fase, sono stati applicati anche per determinare il punto di funzionamento ottimale del processo decuplicato in volume. La procedura ottimizzata è stata poi trasferita in continuo mediante l’utilizzo di un micro-reattore recentemente brevettato, multi-jet oscillating disk (MJOD) flow reactor. I benefici che si sono potuti ottenere grazie a questa innovativa tecnologia sono stati notevoli. Andando ad ottimizzare fattori cruciali della presente sintesi, quali scambio materiale e termico e tempo di residenza, e successivo work-up del prodotto, il MJOD-reactor ha consentito un ulteriore e significativo miglioramento della resa, della selettività e della produttività del processo (47 g×h-1). Durante una singola reazione di 8 ore sono stati filtrati in continuo circa 375 g di 1,3-diiodo-5,5-dimetilidantoina di alta qualità, quantitativo paragonabile alla totalità di prodotto ottenuto durante le indagini in batch (300 g). La qualità e l’attività iodurante della DIH sintetizzata sono state poi testate con successo nella di-iodurazione dell’imidazolo.