Patient-specific modeling of the cardiovascular system for surgical planning of single-ventricle defects

Introduction Congenital heart diseases are cardiac malformations consisting of only one effective or functional cardiac pumping chamber (the single ventricle, SV). They are usually fatal within the first days or months of life, unless treated surgically. However, the recent evolution of palliative surgical procedures has increased the survival rate in children with these malformations. SV defects, such as hypoplastic left heart syndrome and tricuspid atresia, require a three-staged surgical approach, called the Fontan procedure, to separate the systemic and pulmonary circulations. Since the early days of the Fontan procedure, in vitro, in vivo, analytical and computational techniques (including computational fluid-dynamics [CFD] models) have been developed to investigate the complex hemodynamics of the Fontan circulation. CFD has advantages over in vitro models, including easier quantification of hemodynamic variables such as flow rates, pressure, and distribution of shear stress, and inexpensive investigations of the effects of different geometric features and fluid quantities. Virtual modeling of cardiothoracic surgery is a new paradigm that allows for systematic exploration of various operative strategies and uses engineering principles to predict the optimal patient-specific plan. In the present work, CFD techniques are used, namely, a patient-specific description by means of a closedloop pre-operative 0D model was performed for the planning of staged surgical treatment of SV malformations. Afterwards, postoperative scenarios are created by virtually simulating the surgery, with the aim of evaluating the difference between surgical procedures before entering the operating theatre. 3D-0D multi-domain models are used for the prediction of the hemodynamics in different post-operative options, and additional conditions were simulated as active state, pulmonary artery stenosis removal and respiration. The present work is part of the international Transatlantic Networks of Excellence in Cardiovascular Research Program funded by the Fondation Leducq (Paris), entitled Multi-scale modeling of single ventricle hearts for clinical decision support. Chapter 1: State of the art Hypoplastic left heart syndrome (HLHS) is the fourth most common SV heart defect, occurring in approximately 0.2 per 1000 live births and occurs twice as often in boys as in girls. Left untreated, HLHS is invariably lethal and is responsible for 25% of early cardiac deaths in neonates. SV defects such as hypoplastic left heart syndrome are treated by means of the Fontan procedure, a three-staged surgical approach to separate the systemic and pulmonary circulations. In stage one (Norwood or variant thereof) the aortic arch is reconstructed and a systemic-to-pulmonary shunt is inserted to connect the systemic and pulmonary circulations, providing a means of blood oxygenation through a system of parallel pulmonary and systemic circulations. Different options are currently available to deliver blood flow to the pulmonary circulation, including: i) modified Blalock-Taussig (mBT) shunt from the innominate artery to the right pulmonary artery; ii) Sano shunt from the right ventricle to the main pulmonary artery (RV-PA conduit); iii) central shunt from the ascending aorta to the pulmonary arteries. The second stage consists of a bidirectional cavopulmonary anastomosis, in which the superior vena cava (SVC) is connected to the right pulmonary artery (RPA), resulting in the upper systemic circulation being in series with the pulmonary one. Two possible options can be performed as stage 2 surgery: the Glenn procedure, with the SVC to RPA anastomosis, and the hemi-Fontan, where the SVC remains connected to the right atrium with a homograft patch redirecting its flow to the PAs. The final stage consists of a total cavopulmonary connection (TCPC), connecting the inferior vena cava (IVC) to the RPA via either an intra-atrial tunnel, extra cardiac conduit, or a Y-shaped synthetic graft. It results in a series circuit of systemic and pulmonary circulations. 0-dimensional (0D) or lumped-parameter models (LPM) are developed to simulate the global haemodynamics in the whole circulation system. Many LPMs of the cardiovascular network have been developed, yet without high degree of detail on both arterial and venous compartments. To model circulation in SV patients, a fairly good description of both venous and arterial sides should be carried out, as well as a description of the heart able to reproduce the patient’s heart performance when coupled to the pre- and after-load. One of the first LPM of the whole adult human circulation with detailed description of arterial and venous districts was comprised of three principal blocks: head, pulmonary circulation and systemic circulation. The heart is described as a four-chamber block. Gravity, venous collapsibility, venous valves and respiration were included in the model, too. Such model was successively adjusted into a pediatric circulation model and coupled to a detailed model of the ventricle, whose pressure was described by means of active, passive and viscous components. Various models were developed successively for the modeling of CHD at different stages. Such models, however, do not allow the description of local information such as wall shear stresses or velocity fields. Therefore, 3D model is needed to study the hemodynamics in a specific region. While many studies have been done on 3D models of cavopulmonary connection, and on 0D models of univentricular circulation, few works couple the 3D model of the surgical region to a 0D model of the whole remaining circulation: so called multi-domain models incorporate 3D and 0D models in an integrated approach aimed at giving detailed analysis at both levels. Typically, the 3D model represents the region of clinical interest, while the lumped-parameter network (LPN) represents the vascular bed and imposes realistic boundary conditions at the 3D outlets. Multi-domain approaches could be ‘open loop’ or ‘closed-loop’. In the first case, only outlet boundary conditions are imposed by the 0D network, while inlet boundary conditions are imposed a priori. In the closed-loop approach, instead, the 0D network calculates and imposes both inlet and outlet boundary conditions. If a patient-specific 0D model built from clinically available data is tuned properly, the LPN can be used as boundary condition at the 3D boundaries, resulting in flows and pressures that should match automatically the clinical ones. In the present work, 3D-0D multi-domain models are used for the surgical planning of SV palliation, aimed at supporting the pre-surgical evaluation by the surgeons, in order to determine the optimum surgical option before the operation. The hemodynamics in different post-operative options is predicted by the 3D-0D model, and additional conditions were simulated as active state, pulmonary artery stenosis removal and respiration. Chapter 2: Pre-operative 0D models for Stage 2 surgical planning This Chapter is aimed at modeling single-ventricle circulation prior to Stage 2 surgery, to be used for surgical planning. Two kinds of pre-operative models are built: a closed-loop pure 0D network of the whole cardiocirculatory system, based on the patient-specific main hemodynamic features, such as heart rate and mean flows and pressures without focusing on the full description of each single time tracing; an open-loop multi-domain (3D-0D) model of the pulmonary system, describing in detail the region of Stage 2 surgery. The two models will be coupled in the next Chapter and the 3D part will be substituted by the post-operative options. Clinical data were collected at various centers in Europe and US, and six patients were selected for the present study. For each patient, clinical data consisted in catheterization-derived pressure tracings, MR (magnetic resonance) flow tracings and echocardiographic Doppler velocity tracings. As a first step in each patient study, a check of conservation of mass is carried out. From mean values of clinical flows and pressures collected, patient-specific right and left pulmonary vascular resistances (RPVR, LPVR) and upper and lower body systemic vascular resistances (UBSVR, LBSVR) were calculated and set in the model. Closed-loop model of the whole circulation The closed-loop 0D model of Stage 1 circulation comprises 4 main peripheral blocks describing the upper/lower body and right/left lung circulation, adopting a ‘typical’ heart model for Stage1 patients, tuned manually basing on literature works to fit all patients under study. Parameter values refer to the pre-operative state, when clinical data are measured, thus describing the circulatory network before the second surgical step, consisting in the anastomosis between the superior vena cava and the right pulmonary artery, via either a bidirectional Glenn or hemi-Fontan procedure. The aim of such patient-specific 0D modeling is to prescribe proper boundary conditions to the 3D post-operative geometries, integrated in a multi-domain model, described in Chapter 3, where different surgical options will be compared. All circulatory districts (UB and LB circulations, right and left pulmonary circulations) were modeled by RLC-R-CR blocks, and ratios between resistances and between compliances of the same block were ruled by literature relations. A resistive block mimicking the systemic-to-pulmonary shunt was added, including linear and non-linear components accounting for both distributed and localized energy dissipations. Parameters are expressed as functions of the shunt diameter. The heart was described by two principal blocks, representing the single atrium (SA) and the SV, and by the atrio-ventricular (AV) and aortic valves, described by non-linear diodes that allow unidirectional flow (even backward flow if the valve is regurgitant) and exhibit resistances. Typical parameter values for Stage 1 patients, i.e. babies of the age of 3-4 months, were used according to literature, and a manual tuning was performed so that the same parameters could be used for all patients. Model results showed a satisfactorily agreement with clinical mean values of flows, volumes and pressures, thus providing a good representation of the patient’s circulatory network, suitable to create proper boundary conditions for the 3D anatomical models of Stage 2 surgery. However, since the parameter setting was based on cycle-averaged data, single time tracings were not well reproduced by the model. Open-loop model of the pulmonary circulation The pre-operative open-loop multi-domain model is built to calculate the impedance downstream all pulmonary branches included in the 3D model, to be integrated in the post-operative models used for surgical planning in Chapter 3. Since the inlet flow (through the shunt) and the transpulmonary pressure drop between the inlet of the 3D model and the left atrium (pressure in the PAs minus atrial pressure) are known, this simplifies the process of tuning the downstream impedances to the clinical data, yet taking into account 3D effects. A multi-step approach was implemented to estimate the parameter values of RCRCR blocks downstream the outlet branches of the 3D model, to be integrated in the 3D-0D model developed in Chapter 3. All simulations were performed by the partners of the Transatlantic Project at INRIA. The pre-operative open-loop multi-scale modeling allows the lung vasculature to be adequately described, while closed-loop lumped-parameter model allows fast manual tuning of parameters describing the heart accounting for the whole system. Chapter 3: Stage 2 Surgical planning: multidomain models. In this Chapter, a surgical planning is performed for Stage 1 patients described in Chapter 2, thus giving a prediction of Stage 2 surgery outcome. 0D models built for the whole circulation, described in Chapter 2, were coupled to two different 3D models of the surgical site. The pre-operative anatomical reconstruction was manipulated in order to generate virtual post-operative scenarios. Indeed, two surgical options were virtually performed for each patient: bi-directional Glenn (bG) and hemi-Fontan (hF). In the case of the bG geometry, the SVC-RPA anastomosis was recreated by virtually resecting the SVC from the atrium and adjoining it with minimal movement to the RPA. For the hF geometry, a portion of the atrium was removed from the 3D volume so to create the ‘bulging patch’ typical of this surgical configuration, the size of which was determined in agreement with the surgical team who performed the operation. This procedure was performed by the research partners at Great Ormond Street Hospital, London, UK. Each outlet of the 3D model was connected to a RCRCR pulmonary block obtained through the open-loop model described in Chapter 2; the SVC line of the 0D model was disconnected from the atrium and connected to the SVC inlet section of the 3D model; the shunt block was removed. First, patient models were tested at rest conditions (using HR, SVR and PVR recorded at the time of the clinical measurements), then at conditions with increased blood flow and/or heart rate (‘active state’ and removal of the possible stenosis). Indeed, when such conditions are simulated, hemodynamics is significantly altered, thus potentially lowering the efficiency of a geometry which may perform well at rest. The performed multi-domain simulations evidenced that, although the local hemodynamics of the two investigated Stage 2 configurations were quite different for all the patients, the overall cardio-circulatory behavior was barely affected. Additionally, the energy efficiency of all the simulated surgeries was close to one. These occurrences, in contrast with the findings of previous studies, suggest that the systemic and pulmonary peripheral resistances probably play a major role in SV patients compared with the local resistances created by different configurations. Chapter 4: Modeling of post-Stage 2 specific clinical cases In the present Chapter, two specific clinical cases of post-Stage 2 patients are presented. In such configurations, Stage 2 circulatory network serves as pre-operative condition to two different kinds of treatments: in the first clinical case, a Stage 3 surgical planning is performed, following a workflow analogous to that presented in Chapter 3 for Stage 2 surgical planning, and three different TCPC geometries are compared. Moreover, respiration effects on the hemodynamics in the different postoperative options are studied. The effect of the respiration is tested in presence of exercise conditions, simulated by increasing the heart rate, and by reducing pulmonary and lower limb vascular resistances. The second clinical case consists in a patient diagnosed with veno-venous collateral vessels 4 month after Stage 2 surgery. In this study, i) the patient’s cardiovascular network at 4 months after Stage 2 surgery was modeled thanks to the acquisition of clinical measurements post-operatively and taking into account the body growth, and ii) the closure of collateral vessels was simulated. This study shows the differences between pre and post-operative acquired data that may be explained by adaptation phenomena occurred after Stage 2. In both clinical cases, a detailed description of the lower body vasculature is used. While an exclusively 0D model was used to simulate pre-operative conditions for Stage 2 surgical planning (developed in Chapter 2), a 3D-0D approach was chosen for pre-operative models in both cases, thus taking into account the 3D model contribution to the global hemodynamics. For the first clinical case, simulations showed an evident respiratory modulation of flows, with a slight decrease in local energy efficiency compared to the case devoid of the respiration. While any significant differences in global hemodynamics were not observed with and without respiration, inclusion of these effects results in greater physiologic realism. Although respiratory effects require longer computational time, this can be compensated for by an increase in computing power for future application in a clinically relevant time frame. Finally, the 3D part of the multi-domain model showed local distortions and interactions of SVC and IVC flow. In the second clinical case, a pre-operative model was built by exploiting all the clinical data available, including those acquired at the time of Glenn surgery (4 months before). Such model could be used to predict the hemodynamics after collateral vessel closure performed at 8 months age, showing, as expected, an increase in the O2 saturations whereas a decrease in CO. In the absence of flow and pressure time tracings to derive and tune the whole vascular impedances (i.e. compliances and inertances), the model previously developed based on the pre-Glenn patient-specific data was utilized. A scaling methodology accounting for the physical growth of the patient was applied to the pre-Glenn model, allowing to detect differences between the resistances evaluated from the 8-month catheterization data set, and those resulting from the scaling procedure. This suggested that vascular adaptation mechanisms occurred during the four months elapsed between the Glenn procedure and VVC occlusion, namely PVR vasoconstriction whereas SVRUB and SVRLB vasodilatations. Chapter 5: Identification of lumped-parameters in pre-operative models Before numerical models can be used to make predictions or to investigate the outcome of alternative surgical outputs, their parameters need to be estimated to produce desired values of blood pressures, flow rates and volumes at specific locations. Many approaches have been proposed in this context over the years. However, as exhaustively discussed in the previous Chapters, predictive modeling of single ventricle palliation staged surgeries represents a demanding challenge as patients at this stage have complex physiology. Moreover, the parameter identification of non-linear models made of many parameters as those used to model SV circulation is not straightforward. In the present Chapter, a preliminary development of an identification process based on clinical available data is developed. Simplified sub-models are identified thanks to the available clinical tracings that allow to decouple the sub-model from the rest of the circulation. Then, the integration of the sub-model in a more complex model of the whole circulation is accomplished only subsequently, since a direct identification of all model parameters would lead to multiple possible solutions. Since the heart parameter tuning is the crucial part, this Chapter is focused on the study of suitable methods to identify heart properties to embed in the circulatory model. More precisely, parameters identified for a submodel of the single ventricle or of the whole heart may be used as step preliminary to the identification of the closed-loop circulatory network. For few patients recruited in the Transatlantic Project, single-beat ventricular pressure-volume loops (PVL) were acquired. Unfortunately, for such patients no MR flow measurements were available, therefore building the LPM as for the patients studied in Chapter 2 was not possible. One of the advantages of this model, apart from reducing the number of parameters, is the simple description of the pressure-volume relationship, made of algebraic equations. On the other hand, for patients with available MR and catheterization data as provided for by standard protocol, PVL were not acquired but could be instead predicted by the model. Moreover, the available flow time tracings allow to separate the heart from the rest of the circulation by imposing flows at the boundaries. Therefore, this Chapter is divided into two main parts: first, the feasibility of parameter identification based on PVL data is presented; secondly, a sub-model of the heart is built and parameters are identified through a two-step method and the obtained parameters are integrated in a model of the full circulation thus limiting the range to span. Exclusively 0D models are used to model phenomena that affect the overall circulation such those presented in this Chapter. Sub-model of the single ventricle Single-beat PVLs acquired by conductance technique at MUSC (Medical University South Carolina, Charleston, SC, USA) are employed to assess whether the extracted information could be incorporated in the model of single ventricle circulation. A non-linear model of the active pressure-volume relationship is adopted, and a positive unstressed volume is used. The model of the ventricle is composed of six parameters, while full time-varying tracings of ventricular volume and pressure are used, the former as input of the model, the latter as target quantity. In the approach used in this Section, the ventricular volume is used as input variable of the model, thus avoiding the calculation of differential equations and yielding a simple and quick resolution of the problem. Results show a fairly good agreement with clinical PVLs, suggesting that such approach is suitable to extract ventricular parameters from single-beat PVLs. However, the high uncertainty on clinical PVL tracings is a big issue in handling such data. For this reason, a method based on more reliable clinical data is preferable. Moreover, PVL measurements are available only for few patients and do not belong to standard protocols in clinical practice. What is more, for patients who underwent conductance catheter measurement, MR flow tracings were not available, thus preventing the comparison with resulting time tracings of flows with clinical recordings. This is a substantial limitation for the validation of the model, and in particular of the parameters obtained for the systemic and pulmonary circulation. Sub-model of the heart A sub-model of the heart is built and parameters are identified through a preliminary implementation of a robust optimization approach based on clinical data of pressures, flows and volumes measured on the patients and relative uncertainty. The developed method is applied to both stage 1 and stage 2 patients. Among all the patients presented in Chapter 2, only four patients had all flows necessary to build proper boundary conditions: patients UM2 and MUSC2 lacked in pulmonary veins flows. Therefore the heart-only open-loop model was built only for patients for whom all venous flows were acquired. Clinical data available, consisting in flow time tracings and mean values, cycle-averaged pressures and end-diastolic volumes, were used in different ways in the model, in particular as i) boundary conditions prescribed in the open-loop model, ii) target quantities to match as the goal of the optimization, iii) constraints on certain parameters values in order to assure that they are physically meaningful, and iv) prior knowledge on measurements available on certain variables. Afterwards, the obtained heart parameters are integrated in a model of the full circulation, giving a ‘prior knowledge’ to the heart behavior. A two-step approach was chosen to find the parameter set that best matches clinical data. First, Adaptive Markov Chain Monte Carlo (MCMC) was employed to obtain the distributions of the model parameters. Then, Nelder-Mead hill-climb optimization is performed from the parameter set that was found to maximize the posterior distribution during the previous MCMC iterations. The identification process was performed by means of a MATLAB code written in collaboration with experts at UCSD (University of California San Diego). Results showed a good reproduction of the patients’ heart behavior by the parameter set resulting from the optimization. The coupling of heart parameters to the closed-loop circulatory network gave as preliminary result a satisfactorily matching of target mean values, which included both cardiac and systemic variables. Moreover, although complete time tracings were not used because of the noise and non-synchronicity, single features (i.e. positive and negative peaks) were added as target quantities, leading to a good reproduction of time tracings. An approach consisting in the subdivision of the entire model in smaller parts seems to be the correct choice. Indeed, a direct identification of the full model parameters was performed in a case where boundary conditions necessary to build the open-loop sub-model were not available. Such approach, avoiding the subdivision in smaller compartments, led to wrong solutions. Unfortunately, only few patients had clinical data suitable to build an open-loop heart model, therefore a validation of the method presented in this Chapter on a larger number of cases is needed.

Introduzione Le malattie cardiache congenite sono malformazioni cardiache costituite da una sola camera cardiaca di pompaggio efficace o funzionale (il singolo ventricolo, SV). Esse sono solitamente fatali entro i primi giorni o mesi di vita, se non trattate chirurgicamente. Tuttavia, la recente evoluzione delle procedure chirurgiche palliative ha aumentato il tasso di sopravvivenza nei bambini con queste malformazioni. I difetti SV, come la sindrome del cuore sinistro ipoplasico e l'atresia della tricuspide, richiedono un approccio chirurgico suddiviso in tre fasi, denominato procedura Fontan, per separare la circolazione sistemica da quella polmonare. Fin dai primi successi della procedura di Fontan, tecniche in vitro, in vivo, analitiche e computazionali (compresi modelli di fluidodinamica computazionale [CFD]) sono stati sviluppati per indagare la complessa emodinamica della circolazione Fontan. La tecnica CFD presenta vantaggi rispetto ai modelli in vitro, tra cui una più facile quantificazione delle variabili emodinamiche quali i valori di flussi, pressioni e distribuzioni di sforzo di taglio, e le rapide indagini degli effetti delle diverse caratteristiche geometriche e quantità fluidodinamiche. La modellazione virtuale della chirurgia cardiotoracica è un nuovo paradigma che consente l'esplorazione sistematica delle varie strategie operative e utilizza i principi dell'ingegneria per predire il planning paziente-specifico ottimale. Nel presente lavoro sono state utilizzate tecniche CFD: è stata eseguita una descrizione del paziente mediante un modello 0D pre-operatorio ad anello chiuso per la predizione di diversi scenari di trattamento chirurgico delle malformazioni SV. Successivamente, diversi scenari postoperatori sono stati creati virtualmente simulando l'intervento chirurgico, con lo scopo di valutare la differenza tra le procedure chirurgiche prima di effettuarle in sala operatoria. Modelli multi-dominio 3D-0D sono stati utilizzati per la previsione dell'emodinamica in diverse opzioni post-operatorie, e condizioni aggiuntive sono state simulate, come lo stato attivo, la rimozione della stenosi dell'arteria polmonare e la respirazione. Il presente lavoro è parte del International Transatlantic Networks of Excellence in Cardiovascular Research Program, finanziato dalla Fondation Leducq (Parigi), intitolato "Modellazione multi-scala di cuori con ventricolo unico per il supporto alla decisione clinica". Capitolo 1: Stato dell'arte La sindrome del cuore sinistro ipoplasico (HLHS) è il quarto difetto cardiaco SV più comune, che si verifica in circa lo 0,2 per 1000 bambini nati vivi e si verifica due volte più spesso nei maschi che nelle femmine. Se non trattata, HLHS è invariabilmente letale e responsabile del 25% delle morti cardiache precoci nei neonati. Difetti SV come la sindrome del cuore sinistro ipoplasico vengono trattati mediante procedura Fontan, un approccio chirurgico suddiviso in tre fasi per separare la circolazione sistemica da quella polmonare. Nella prima fase (Norwood o variante della stessa) l'aorta viene ricostruita e uno shunt sistemico-polmonare viene inserito per collegare le circolazioni sistemica e polmonare, fornendo un mezzo di ossigenazione del sangue attraverso un sistema parallelo di circolazioni polmonare e sistemica. Diverse opzioni sono attualmente disponibili per fornire sangue alla circolazione polmonare, tra cui: i) shunt Blalock-Taussig modificato (MBT) che collega l'arteria anonima all'arteria polmonare destra; ii) shunt Sano, che crea collegamento dal ventricolo destro all'arteria polmonare principale (RV-PA conduit); iii) shunt centrale dall'aorta ascendente alle arterie polmonari. La seconda fase consiste in una anastomosi cavo-polmonare bidirezionale, in cui la vena cava superiore (SVC) è collegata l'arteria polmonare destra (RPA), con conseguente circolazione sistemica superiore in serie a quella polmonare. Due possibili opzioni possono essere eseguite come seconda fase della chirurgia: la procedura Glenn, con l'anastomosi della SVC alla RPA , e la procedura Hemi-Fontan, dove la SVC rimane collegata all'atrio destro e viene inserito un patch per riorientare il flusso verso le PA. La fase finale consiste in una connessione cavo-polmonare totale (TCPC), che può collegare la vena cava inferiore (IVC) alla RPA tramite un tunnel intra-atriale, un condotto extracardiaco, o un innesto sintetico a forma di Y. Essa si traduce in un circuito in serie delle circolazioni sistemica e polmonare. Modelli 0-dimensionali (0D) o modelli a parametri concentrati (LPM) sono stati sviluppati per simulare l'emodinamica globale in tutto il sistema di circolazione. In letteratura sono stati sviluppati molti LPM della rete cardiovascolare, senza tuttavia un elevato grado di dettaglio sui compartimenti sia arteriosi che venosi. Per modellare la circolazione in pazienti SV, dovrebbe essere effettuata una discreta descrizione di entrambe le parti, nonché una descrizione del cuore in grado di riprodurre le prestazioni del cuore del paziente quando accoppiato al pre e post-carico. Uno dei primi LPM di tutta la circolazione umana nell'adulto, con descrizione dettagliata dei distretti arteriosi e venosi, era composto da tre blocchi principali: testa, circolazione polmonare e circolazione sistemica. Il cuore è descritto come un blocco di quattro camere. Anche gravità, collassabilità venosa, valvole venose e respirazione sono stati inclusi nel modello. Tale modello è stato successivamente adattato in un modello di circolazione pediatrica e accoppiato ad un modello dettagliato del ventricolo, la cui pressione è stata descritta per mezzo di componenti attivi, passivi e viscosi. Vari modelli sono stati sviluppati successivamente per la modellazione di CHD in diverse fasi. Tali modelli, tuttavia, non consentono la descrizione delle informazioni locali quali le sollecitazioni di taglio a parete o i campi di velocità. Pertanto, è necessario un modello 3D per studiare l'emodinamica in una regione specifica. Mentre molti studi sono stati condotti su modelli 3D di connessione cavo-polmonare, e sui modelli 0D di circolazione univentricolare, pochi lavori accoppiano il modello 3D della regione chirurgica ad un modello 0D di tutta la circolazione residua: i cosiddetti modelli multi-dominio incorporano modelli 3D e 0D in un approccio integrato volto a fornire un'analisi dettagliata ad entrambi i livelli. In genere, il modello 3D rappresenta la regione di interesse clinico, mentre la rete a parametri concentrati (LPN) rappresenta il letto vascolare e impone condizioni al contorno realistiche alle interfacce 3D. Approcci multi-dominio possono essere ad 'anello aperto' o ​​'anello chiuso'. Nel primo caso, solo sulle sezioni di uscita vengono imposte le condizioni al contorno dalla rete 0D, mentre sulla sezione di ingresso vengono imposte condizioni a priori. Nell'approccio ad anello chiuso, invece, la rete 0D calcola e impone condizioni al contorno si in ingresso che in uscita al modello 3D. Se un modello 0D paziente-paziente costruito in base ai dati clinicamente disponibili è tarato correttamente, il LPM può essere usato come condizione al contorno alle interfacce 3D, con conseguenti portate e pressioni che dovrebbero corrispondere automaticamente a quelli clinici. Nel presente lavoro, modelli multi-dominio 3D-0D sono utilizzati per la pianificazione chirurgica palliativa di patologie SV, finalizzata a sostenere la valutazione pre-chirurgica dei chirurghi, al fine di determinare l'opzione chirurgica ottimale prima dell'operazione. L'emodinamica in diverse opzioni post-operatorie è prevista dal modello 3D-0D, e condizioni aggiuntive sono state simulate lo come stato attivo, la rimozione della stenosi polmonare e la respirazione. Capitolo 2: modelli 0D pre-operatoria per la pianificazione chirurgica della seconda fase Questo capitolo ha lo scopo di modellare la circolazione a ventricolo singolo prima della seconda fase chirurgica, da utilizzare per la pianificazione chirurgica. Due tipi di modelli pre-operatori sono stati costruiti: un modello ad anello chiuso puramente 0D di tutto il sistema cardiocircolatorio, in base alle principali caratteristiche emodinamiche paziente-specifiche, come la frequenza cardiaca, flussi medi e pressioni senza concentrarsi sulla descrizione completa di ogni singolo tracciato temporale; un modello open-loop multi-dominio (3D-0D) del sistema polmonare, descrivendo in dettaglio la regione della chirurgia. I due modelli saranno accoppiati nel prossimo capitolo e la parte 3D sarà sostituita dalle opzioni post-operatorie. I dati clinici sono stati raccolti in diversi centri in Europa e negli Stati Uniti, e sei pazienti sono stati selezionati per il presente studio. Per ogni paziente, i dati clinici consistevano in tracciati di pressione derivati da cateterismi​​, tracciati di flusso da MR (risonanza magnetica), e tracciati ecocardiografici di velocità. Come primo passo in ogni paziente in studio, è stato effettuato un controllo di conservazione della massa. Dai valori medi di flussi e pressioni raccolti, valori paziente-specifici di resistenze vascolari polmonari destra e sinistra (RPVR, LPVR) e resistenze vascolari sistemiche del corpo superiore e inferiore (UBSVR, LBSVR) sono stati calcolati e impostati nel modello. Modello ad anello chiuso di tutta la circolazione Il modello a circuito chiuso della circolazione nella prima fase chirurgica comprende 4 principali blocchi periferici che descrivono il corpo superiore/inferiore e la circolazione polmonare destra/sinistra, adottando di un modello di 'tipico' di cuore per i pazienti stage 1 tarato manualmente basandosi su lavori di letteratura lavora per soddisfare i valori di tutti i pazienti in fase di studio. I valori dei parametri si riferiscono allo stato pre-operatorio, ossia quando i dati clinici sono stati misurati, descrivendo così la rete circolatoria prima della seconda fase chirurgica, che consiste nel anastomosi tra la vena cava superiore e l'arteria polmonare destra, tramite procedura Glenn bidirezionale o hemi-Fontan. Lo scopo di tale modellazione 0D paziente-specifica è quella di definire le condizioni al contorno adeguate alle geometrie 3D post-operatorie, integrate in un modello multi-dominio, descritti nel capitolo 3, in cui saranno confrontate diverse opzioni chirurgiche. Tutti i distretti circolatori (circolazioni sistemica superiore e inferiore, circolazioni polmonare destra e sinistra) sono stati modellati da blocchi RLC-R-CR, e i rapporti tra resistenze e tra compliance dello stesso blocco sono governate da relazioni di letteratura. È stato aggiunto un blocco resistivo che simula lo shunt sistemico-polmonare, che include componenti lineare e non-lineare che rappresentano dissipazioni di energia sia distribuita che localizzato. I parametri sono espressi come funzioni del diametro dello shunt. Il cuore è stato descritto da due blocchi principali, che rappresenta il singolo atrio (SA) e il SV, e dalle valvole atrio-ventricolare (AV) e aortica, descritte da diodi non lineari che consentono il flusso unidirezionale (anche retroflusso se la valvola è rigurgitante) e presentano resistenze. Valori dei parametri tipici per la i pazienti al promo stadio chirurgico, cioè bambini dell'età di 3-4 mesi, sono stati utilizzati secondo lavori di letteratura, e una taratura manuale è stata eseguita in modo che gli stessi parametri possano essere utilizzati per tutti i pazienti. I risultati del modello hanno mostrato un accordo soddisfacente con valori medi clinici di flussi, volumi e pressioni, fornendo così una buona rappresentazione della rete circolatoria del paziente, adatto a creare adeguate condizioni al contorno per i modelli anatomici 3D di Fase 2 chirurgica. Tuttavia, dal momento che l'impostazione dei parametri è basata sui dati mediati sul ciclo cardiaco, i singoli tracciati temporali non son ben riprodotti dal modello. Modello ad anello aperto della circolazione polmonare Il modello open-loop multi-dominio pre-operatorio è stato costruito per calcolare l'impedenza a valle di tutti i rami polmonari inclusi nel modello 3D, che verrà integrato nei modelli post-operative utilizzati per la pianificazione chirurgica nel Capitolo 3. Poiché il flusso di ingresso (attraverso lo shunt) e la caduta di pressione transpolmonare tra l'ingresso del modello 3D e l'atrio sinistro (pressione nella PA meno pressione atriale) sono noti, ciò semplifica il processo di taratura delle impedenze a valle, tenendo conto anche degli effetti 3D. Un approccio multi-step è stato implementato per stimare i valori dei parametri dei blocchi RCRCR a valle dei rami di uscita dal modello 3D, da integrare nel modello 3D-0D sviluppato nel Capitolo 3. Tutte le simulazioni sono state eseguite dai partner del Progetto transatlantico presso INRIA (Parigi). La modellazione multi-dominio ad anello aperto della condizione pre-operatoria permette al sistema vascolare polmonare di essere adeguatamente descritto, mentre il modello a parametri concentrati a circuito chiuso permette una taratura manuale veloce dei parametri che descrivono il cuore tenendo conto dell'intero sistema. Capitolo 3: Fase 2 della pianificazione chirurgica: modelli multi-dominio. In questo capitolo, viene eseguita la pianificazione chirurgica per i pazienti al primo stadio chirurgico descritti nel Capitolo 2, dando così una previsione dell'esito chirurgico dopo il secondo step. I modelli 0D costruiti per l'intera circolazione, descritti nel capitolo 2, sono stati accoppiati a due diversi modelli 3D del sito chirurgico. La ricostruzione anatomica pre-operatoria è stata manipolata per generare scenari post-operatorie virtuali. Infatti, due opzioni chirurgiche sono state eseguite per ogni paziente: bidirezionale Glenn (BG) e emi-Fontan (HF). Nel caso della geometria bG, l'anastomosi SVC-RPA è stata ricreata virtualmente tramite resezione della SVC dall'atrio e connettendola con il minimo movimento possibile alla RPA. Per la geometria hF, una porzione dell'atrio è stata rimossa dal volume 3D in modo da creare il 'bulging patch' tipico di questa configurazione chirurgica, la cui entità è stata determinata in accordo con il team chirurgico che ha eseguito l'operazione. Questa procedura è stata eseguita dai partner di ricerca presso il Great Ormond Street Hospital, Londra. Ciascuna sezione di uscita del modello 3D è stata collegata ad un blocco polmonare RCRCR ottenuto tramite il modello ad anello aperto descritto nel capitolo 2; la connessione della SVC del modello 0D stata scollegata dall'atrio e collegata alla sezione di ingresso della SVC del modello 3D; il blocco dello shunt è stato rimosso. In primo luogo, i modelli dei pazienti sono stati testati in condizioni di riposo (con HR, SVR e PVR rilevate al momento delle misurazioni cliniche), poi in condizioni con aumento del flusso sanguigno e/o di frequenza cardiaca ('stato attivo' e rimozione della possibile stenosi) . Infatti, quando tali condizioni sono simulate, l'emodinamica è significativamente alterata, potenzialmente abbassando l'efficienza di una geometria che può invece essere ben performante a riposo. Le simulazioni multi-dominio effettuate hanno dimostrato che, sebbene l'emodinamica locale delle due configurazioni fosse molto diversa da paziente a paziente, il comportamento cardio-circolatorio generale non ne risente. Inoltre, l'efficienza energetica di tutti gli interventi chirurgici simulati era vicina a uno. Queste evidenze, in contrasto con i risultati di studi precedenti, suggeriscono che le resistenze periferiche sistemiche e polmonari probabilmente svolgano un ruolo più importante nei pazienti SV rispetto alle resistenze locali create dalle diverse configurazioni. Capitolo 4: Modellazione di casi clinici specifici post-Fase 2 Nel presente capitolo vengono presentati due specifici casi clinici post-Fase 2. In tali configurazioni, la rete circolatoria della fase 2 serve come condizione pre-operatoria a due diversi tipi di trattamenti: nel primo caso clinico, viene eseguita una pianificazione chirurgica della Fase 3, seguendo un flusso di lavoro analogo a quello presentato nel Capitolo 3 per la pianificazione chirurgica della fase 2, e tre differenti geometrie TCPC vengono confrontate. Inoltre, vengono studiati gli effetti respiratori sull'emodinamica nelle diverse opzioni postoperatorie. L'effetto della respirazione viene testato in presenza di condizioni di esercizio, simulate aumentando la frequenza cardiaca, e riducendo le resistenze vascolari polmonari e degli arti inferiori. Il secondo caso clinico consiste in un paziente a cui sono stati diagnosticati vasi collaterali veno-venoso 4 mesi dopo l'intervento chirurgico Fase 2. In questo studio, i) la rete cardiovascolare del paziente 4 mesi dopo l'intervento chirurgico Fase 2 è stato modellata grazie all'acquisizione di misurazioni cliniche post-operatorie e tenendo conto della crescita, e ii) è stata simulata la chiusura dei vasi collaterali. Questo studio mostra le differenze tra i dati pre e post-operatori acquisiti che possono essere spiegati da fenomeni di adattamento verificatisi dopo la Fase 2. In entrambi i casi clinici, viene utilizzata una descrizione dettagliata del sistema vascolare del corpo inferiore. Mentre un modello esclusivamente 0D è stato utilizzato per simulare le condizioni pre-operatorie per la pianificazione chirurgica della fase 2 (sviluppata nel capitolo 2), in questo capitolo è stato scelto un approccio 3D-0D per i modelli pre-operatori in entrambi i casi, tenendo così conto del contributo modello 3D nell'emodinamica globale. Per il primo caso clinico, le simulazioni hanno mostrato una modulazione respiratoria evidente nei flussi, con una leggera diminuzione di efficienza energetica locale rispetto al caso privo di respirazione. Mentre differenze significative nelle emodinamica globali non sono state osservate con e senza la respirazione, l'inclusione di questi effetti si traduce in un maggiore realismo fisiologico. Anche se gli effetti respiratori richiedono più tempo di calcolo, questo può essere compensato da un aumento della potenza di calcolo in un'applicazione futura in un lasso di tempo clinicamente rilevante. Infine, la parte 3D del modello multi-dominio ha mostrato le distorsioni e le interazioni dei flussi locali di SVC e IVC. Nel secondo caso clinico, un modello pre-operatorio è stato costruito sfruttando tutti i dati clinici disponibili, compresi quelli acquisiti al momento della chirurgia Glenn (4 mesi prima). Tale modello potrebbe essere utilizzato per prevedere l'emodinamica dopo la chiusura del vaso collaterale eseguita a 8 mesi di età, mostrando, come previsto, un aumento delle saturazioni di O2, e una diminuzione del CO. In assenza di tracciati temporali di flusso e pressione per ricavare e ottimizzare le intere impedenze vascolari (cioè compliance e inertanze), è stato utilizzato il modello precedentemente sviluppato sulla base dei dati del paziente pre-Glenn. Una metodologia di scala rappresentante la crescita fisica del paziente è stato applicata al modello pre-Glenn, che consente di rilevare le differenze tra le resistenze calcolate dai dati cateterismo a 8 mesi, e quelle derivanti dalla procedura di scala. Questo suggerisce che i meccanismi di adattamento vascolari si siano verificati nel corso dei quattro mesi trascorsi tra la procedura di Glenn e l'occlusione del collaterale, cioè una vasocostrizione nelle PVR e una vasodilatazionenelle SVRUB e SVRLB. Capitolo 5: Identificazione dei parametri concentrati in modelli pre-operatori Prima che i modelli numerici possano essere utilizzati per fare previsioni o per indagare l'esito delle alternative chirurgiche, i parametri del modello devono essere stimati per produrre i valori desiderati di pressione del sangue, portate e volumi in punti specifici. Molti approcci sono stati proposti in questo contesto nel corso degli anni. Tuttavia, come esaurientemente discusso nei capitoli precedenti, la modellazione predittiva della circolazione a ventricolo unico rappresenta una sfida impegnativa in quanto i pazienti in questa fase presentano una fisiologia complessa. Inoltre, l'identificazione dei parametri dei modelli non lineari fatti di molti parametri, come quelli utilizzati per la circolazione del modello SV non è semplice. Nel presente capitolo, viene presentato uno sviluppo preliminare di un processo di identificazione basato su dati clinici disponibili. Sotto-modelli semplificati vengono identificati grazie ai tracciati clinici disponibili che consentono di disaccoppiare il sotto-modello dal resto della circolazione. L'integrazione del sotto-modello in un modello più complesso di tutta la circolazione è compiuto solo successivamente, poiché una identificazione diretta di tutti i parametri del modello comporterebbe molteplici soluzioni possibili. Dal momento che la messa a punto dei parametri del cuore è la parte cruciale, questo capitolo si concentra sullo studio di metodi adeguati per identificare le proprietà di cuore da incorporare nel modello circolatorio. Più precisamente, i parametri individuati per un sotto-modello del ventricolo unico o di tutto il cuore possono essere utilizzati come fase preliminare per l'identificazione della rete circolatoria ad anello chiuso. Per pochi pazienti reclutati nel progetto transatlantico sono stati acquisiti cicli di pressione-volume (PVL) ventricolari tramite tecnica single-beat. Purtroppo, per tali pazienti le misurazioni MR delle portate non erano disponibili, quindi non è stata possibile la costruzione del LPM come per i pazienti studiati nel capitolo 2. Uno dei vantaggi di questo modello, oltre a ridurre il numero di parametri, è la semplice descrizione della relazione pressione-volume, fatta di equazioni algebriche. D'altra parte, per i pazienti con MR disponibili e dati di cateterismie come previsto dal protocollo standard, i PVL non sono stati acquisiti, ma potrebbero essere invece previsti dal modello. Inoltre, i tracciati temporali di flusso consentono di separare il cuore dal resto della circolazione imponendo i flussi come condizioni al contorno. Pertanto, questo capitolo è diviso in due parti principali: in primo luogo, la possibilità di identificazione dei parametri sulla base dei dati PVL è presentata; in secondo luogo, un sotto-modello del cuore viene costruito e i parametri vengono identificati attraverso un metodo in due fasi ed i parametri ottenuti sono integrati in un modello completo della circolazione limitando così la gamma di valori che ciascun parametro può acquisire. Modelli esclusivamente 0D sono utilizzati per modellare fenomeni che interessano la circolazione globale, come quelli presentati in questo capitolo. I sotto-modelli di ventricolo unico tramite PVL single-beat acquisiti dalla tecnica di conduttanza presso MUSC (Medical University South Carolina, Charleston, SC, USA) sono impiegati per valutare se le informazioni estratte potrebbero essere incorporate nel modello di circolazione a singolo ventricolo. Un modello non lineare della relazione pressione-volume attivo è stato adottato, e viene utilizzato un volume positivo a sforzo nullo. Il modello del ventricolo è composto da sei parametri, mentre vengono utilizzati tracciati tempo-varianti completi di volume ventricolare e pressione, il primo come input del modello, quest'ultimo come quantità target. Nell'approccio utilizzato in questa sezione, il volume ventricolare viene utilizzato come variabile di ingresso del modello, evitando così il calcolo di equazioni differenziali e portando ad una risoluzione semplice e rapida del problema. I risultati mostrano un buon accordo con i PVL clinici, suggerendo che tale approccio è adatto per estrarre i parametri ventricolari da PVL singolo-beat. Tuttavia, l'elevata incertezza dei tracciati PVL clinici è un grosso problema nella gestione di tali dati. Per questo motivo, un metodo basato su dati clinici più affidabili è preferibile. Inoltre, le misurazioni PVL sono disponibili solo per pochi pazienti e non appartengono ai protocolli standard nella pratica clinica. Per di più, per i pazienti sottoposti a misurazioni tramite catetere conduttanza, i tracciati di flusso MR non erano disponibili, impedendo così il confronto con i tracciati temporali di flusso delle registrazioni cliniche. Questa è una limitazione notevole per la validazione del modello, ed in particolare dei parametri ottenuti per la circolazione sistemica e polmonare. Sotto-modello del cuore Un sotto-modello del cuore è stato costruito e i parametri sono stati identificati attraverso la realizzazione preliminare di un approccio di ottimizzazione robusta basata su dati clinici di pressioni, flussi e volumi misurati sui pazienti e della relativa incertezza. Il metodo sviluppato è applicato sia per i pazienti della fase 1 e la fase 2 chirurgica. Tra tutti i pazienti presentati nel capitolo 2, solo quattro pazienti avevano tutti i flussi necessari per costruire le condizioni al contorno appropriate: per i pazienti UM2 e MUSC2 mancavano infatti i flussi delle vene polmonari. Pertanto il modello ad anello aperto del cuore è stato costruito solo per i pazienti per i quali sono stati acquisiti tutti i flussi venosi. I dati clinici disponibili, che consistono in tracciati temporali di flusso e relativi valori medi, pressioni medie e volumi di fine diastole, sono stati utilizzati in modi diversi nel modello, in particolare i) condizioni al contorno imposte al modello ad anello aperto, ii) quantità target da riprodurre come obiettivo dell'ottimizzazione, iii) vincoli ai valori dei parametri al fine di assicurare che essi siano fisicamente realistici, e iv) conoscenza preliminare sulle misure disponibili su alcune variabili. Successivamente, i parametri cardiaci ottenuti sono stati integrati in un modello della circolazione totale, dando una 'conoscenza preliminare' al comportamento del cuore. Un approccio in due fasi è stato scelto per trovare il set di parametri che meglio si adatta ai dati clinici. In primo luogo, Adaptive Markov Chain Monte Carlo (MCMC) è stata impiegata per ottenere le distribuzioni dei parametri del modello. Poi, l'ottimizzazione Nelder-Mead "hill-climb" viene eseguita a partire dal set di parametri che massimizza la distribuzione a posteriori nelle le precedenti iterazioni MCMC. Il processo di identificazione è stato effettuato per mezzo di un codice MATLAB scritto in collaborazione con esperti presso UCSD (University of California San Diego). I risultati hanno mostrato una buona riproduzione del comportamento del cuore dei pazienti da parte del set di parametri derivante dall'ottimizzazione. L'accoppiamento dei parametri cardiaci alla rete circolatoria ad anello chiuso ha dato risultati preliminare di soddisfacente corrispondenza ai valori medi dei target, che comprendevano variabili sia cardiache che sistemiche. Inoltre, anche se i tracciati temporali completi non sono stati utilizzati a causa del rumore e della non sincronicità, singole caratteristiche (cioè picchi positivi e negativi) sono stati aggiunti come quantità target, portando ad una buona riproduzione di tracciati temporali. Un approccio che consiste nella suddivisione dell'intero modello in parti più piccole sembra essere la scelta giusta. Infatti, una identificazione diretta dei parametri del modello completo è stata eseguita in un caso in cui le condizioni al contorno necessarie per costruire il sotto-modello ad anello aperto non erano disponibili. Tale approccio, evitando la suddivisione in compartimenti più piccoli, ha portato a soluzioni sbagliate. Purtroppo, solo pochi pazienti avevano dati clinici adeguati per costruire un modello di cuore ad anello aperto, quindi una validazione del metodo presentato in questo capitolo su un maggior numero di casi è necessaria.