A multiscale and translational approach for the characterization of long QT syndrome type 1, 2 and 3

Long QT syndrome (LQTS) is an inherited disease caused by mutations affecting cardiac ion channels functioning leading to arrhythmias and sudden death. The most frequent variants of LQTS are LQT1, LQT2, LQT3. Autonomic nervous system (ANS) activity plays a fundamental role in triggering arrhythmias but its role as a risk modifier in LQTS has not been completely understood yet. The aim of this doctoral dissertation is to evaluate ANS in LQTS via the analysis of the spontaneous changes of heart period (HP) and QT interval through methods in time, frequency and information domains. The assessed indices were devised to improve risk stratification while accounting for genotype, phenotype, circadian variations and pharmacological therapy. Autoregressive spectral analysis and two different complexity analyses, a refined multiscale entropy (RMSE) analysis and a new approach exploiting a low pass filtering based on empirical mode decomposition (EMD) before assessing complexity, have been implemented. Methods were applied to HP and QT variability series automatically derived from 24h Holter recordings of LQT1, LQT2 and LQT3 patients. Thanks to the availability of telemetric ECG recordings from a murine LQT3 population it has been possible to compare LQT3 animal and humans data, carrying out a translational process. Spectral analysis typified the ANS state, RMSE quantified the complexity of cardiac regulation as a function of the temporal scales and the EMD-based filtering procedure reduced computational costs of complexity analysis compared to RMSE. This work allowed to demonstrate that, although the main clinical manifestations of LQTS variants are similar, subjects affected by LQT1, LQT2 and LQT3 are characterized by a different ANS profiles and different complexity of the cardiac control that have direct influences on their mortality risks.

La sindrome da QT lungo (LQTS) è una patologia ereditaria causata da mutazioni genetiche che comportano malfunzionamento dei canali ionici cardiaci, traducibile in aritmie e morte improvvisa. Le più frequenti varianti della LQTS sono LQT1, LQT2 e LQT3. L’attività del sistema nervoso autonomo (SNA) ha un ruolo fondamentale nella generazione di aritmie cardiache ma il suo ruolo nella stratificazione del rischio in pazienti affetti da LQTS non è stato finora completamente chiarito. Lo scopo di questa tesi di dottorato è di valutare il ruolo del SNA nella LQTS attraverso l’analisi dei cambiamenti spontanei della durata del periodo cardiaco e dell’intervallo QT per mezzo di metodi nel dominio del tempo, della frequenza e dell’informazione. Gli indici estratti sono stati concepiti allo scopo di migliorare la stratificazione del rischio tenendo in considerazione genotipo, fenotipo, variazioni circadiane e terapia farmacologica. Sono stati implementati un’analisi spettrale autoregressiva e due diverse analisi di complessità, un'analisi di tipo refined multiscale entropy (RMSE) e un nuovo approccio che accoppia un filtraggio passa basso basato su empirical mode decomposition (EMD) al calcolo di complessità tramite sample entropy. Le analisi sono state applicate sulle serie di variabilità del periodo cardiaco e dell’intervallo QT estratte automaticamente da registrazioni Holter 24h provenienti da pazienti affetti da LQT1, LQT2, LQT3. Grazie alla disponibilità di registrazioni ECG in telemetria provenienti da una popolazione murina LQT3 è stato possibile comparare i risultati provenienti dall’uomo e dall’animale, implementando così un approccio traslazionale. L’analisi spettrale è servita a caratterizzare lo stato del SNA, la RMSE ha quantificato la complessità della regolazione cardiaca in funzione della scala temporale mentre la procedura di filtraggio basato su EMD ha ridotto i costi computazionali dell’analisi di complessità rispetto alla RMSE. Questo lavoro ha permesso di dimostrare che, nonostante le manifestazioni cliniche delle varianti della LQTS siano simili, i soggetti affetti da LQT1, LQT2 e LQT3 sono caratterizzati da un diverso profilo autonomico e da una diversa complessità del controllo cardiovascolare con una conseguente diversa influenza sul loro rischio di mortalità.